인간유래 항균 펩타이드의 분비를 촉진하는 신규화합물, 그제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는피부외용제조성물 document_id A220623056575

항생물질인 항균펩타이드는 생체방어 메카니즘에 관련된 자연면역물질인데, 세균(bacteria), 진균(fungi), 바이러스(viruses)와 같은 미생물의 생체막에 침투하여 이를 파괴하며 국소적인 감염방어까지 담당하는 저분자 물질이다. 항균펩타이드는 양친매성 구조를 가지는 데, 항균펩타이드의 양이온 부위가 미생물 세포막이 가지고 있는 음이온성 인지질에 결합하는 원리에 의해 항균활성을 나타낸다. 디펜신(defensin)은 항균펩타이드 중 가장 연구가 많이 된 것들 중 하나이다. 디펜신에는 α-디펜신과 β-디펜신이 있다. β-디펜신은 피부, 폐, 기관, 신장, 생식기 등의 점막 상피에서 발현되는 디펜신으로서, 현재까지 인간유래 β-디펜신으로는 6종류, 즉 인간 β-디펜신-1(hBD-1), 인간 β-디펜신-2(hBD-2), 인간 β-디펜신-3(hBD-3), 인간 β-디펜신-4(hBD-4), 인간 β-디펜신-5(hBD-5)및 인간β-디펜신-6(hBD-6)이 단리되어(isolated) 그 구조가 결정되어 있다. hBD-1은 표피세포에서 일정하게 발현이 되지만 hBD-2는 피부에 손상이 있을 경우 매우 많이 발현되며, 면역반응과 염증의 치료에 중요 역할을 담당하고 있다. hBD-3는 건선피부 환자에게서 매우 높게 발현되는 것으로 알려져 있다. 또한 최근에 β-디펜신은 국소 감염 방어뿐만 아니라, 수상 세포(dendritic cells), T 림프구(lymphocytes), 단핵 세포(monocytes) 등의 세포를 주화성 이동(chemotactic migration) 시킴으로써 후천성 면역에도 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 카델리시딘(Cathelicidin)은 광범위한 항균작용을 나타내며 다양한 면역조절작용 기능을 한다. 인간 유래 카델리시딘(cathelicidin)인 LL-37은 α-헬릭스 구조를 가지고 있으며 다양한 염증조절 기능을 갖는다. 또한 LL-37은 거대세포에서도 분비된다. LL-37은 직접적인 항균역할을 하고 있으며 호중구, 단일세포, T 세포에 대한 주화성을 나타내며 내피세포의 증식을 유도한다. 피부에 존재하여 외래항원의 침투시 즉각적인 방어역할을 함으로써 항원 억제 기능을 담당한다.(Braff MH, Bardan A, Nizet V.et.al. Cutaneous defense mechanisms by antimicrobial peptides. J Invest Dermatol, 2005, vol.125,p.9). 염증완화를 위한 자연치유 물질인 디펜신, 카델리시딘은 피부의 손상이 있을 경우에 분비되어 항원을 억제하며, 또한 케라티노사이트(keratinocyte)의 분화, 증식을 유도하여 상처치유의 역할도 담당하고 있다. (Niyonsaba F, Ushio H, Nakano N, et.al Antimicrobial peptides human b-defensins stimulate epidermal keratinocyte migration, proliferation and production of proinflammatory cytokines and chemokines. J Invest Dermatol, 2007,vol.127,p.594). 아토피 피부염 환자의 피부에는 디펜신, 카델리시딘 등 자연항생물질이 부족해서 포도상구균(葡萄狀球菌)이 비정상적으로 기승을 부린다는 연구 결과가 발표되기도 했다.(The England Journal of Medicine, "Endogenous Antimicrobial Peptides and Skin Infections in Atopic Dermatitis", Peck Y. Ong, and others Vol.347 No.15 Page 1151-1160) 따라서, 피부에서의 항균펩타이드의 발현 유도는 외래 항원에 대한 일차 방어 및 치료에 있어서 중요하다. 사람의 피부에서 β-디펜신, 카델리시딘의 발현을 유도함으로써 피부의 손상을 일차 방어하며 상처 난 부위를 보호하여 외래항원의 침입을 차단하는 것은 피부보호 및 피부건강 유지에 있어 중요한 역할을 한다. 종래 항균펩타이드 분비 촉진 효과를 가지는 물질들이 알려져 있었는바, 한국특허공개 제10-2006-0076775호에는 각종 유기산이 인간 β-디펜신의 분비를 촉진하는 작용을 발휘한다는 것이 개시되어 있으며, 국제특허공개 WO 0168085호에는 아미노산인 이소류신(Isoleucine)이 디펜신 분비촉진 작용을 한다는 것이 개시되어 있다. 그러나 일부 물질의 경우에는 그 효과가 만족스럽지 못하고, 염증유발 싸이토카인의 분비를 유도하는 경우가 있었다. 따라서, 항균펩타이드 분비 촉진활성이 더욱 우수하면서도 염증유발 싸이토카인의 분비를 유도하지 않는 화합물에 대한 요구가 있어왔다. 본 발명자들은 새로운 항균펩타이드 분비촉진 물질을 합성하고자 오랫동안 다양한 물질을 합성하고 그 활성을 실험하는 과정을 거쳤다. 그 결과 인간 유래 β-디펜신과, 카델리시딘의 분비 촉진효과가 뛰어난 신규한 화합물을 합성하여 본 발명을 완성하였다.