항혈전 접합체를 갖는 의학적 장치용 피복물 document_id A220623057027

협착은 시간이 지남에 따라 지방, 콜레스테롤, 및 다른 물질의 생성으로부터 야기되는 혈관의 협소화 또는 수축이다. 심각한 경우, 협착은 혈관을 완전히 폐쇄할 수 있다. 중재 과정이 협착된 혈관을 개방하기 위해 사용되어 왔다. 중재 과정의 하나의 예는 경피 관강을 통한 심장 혈관형성 (PTCA) 또는 풍선 심장 혈관형성이다. 이러한 과정에서, 풍선 카테터를 삽입하고, 폐쇄를 없애기 위해 혈관의 수축 부분에서 팽창시킨다. PTCA 수술을 받은 환자의 1/3은 재협착으로 고통받고, 여기서, 혈관은 수술후 약 6개월 내에 다시 막히게 된다. 따라서, 재협착된 동맥은 또다른 혈관형성술을 받아야 할 수 있다. 추가의 PTCA를 피하기 위해 삽입가능한 의학적 장치, 예를 들면, 스텐트를 PTCA 후 또는 PTCA 대신에 혈관 내에 위치시켜 왔다. 그럼에도 불구하고, 재협착은 여전히 스텐트의 이식에서도 일어날 수 있다. 재협착은 혈관형성술 대신에 또는 혈관형성술과 함께 스텐트를 손상된 동맥의 영역으로 삽입하는 것으로 이루어진 통상의 방법에 의해 억제될 수 있다. 스텐트는 고체 벽 또는 메쉬 벽을 가질 수 있는 금속 또는 플라스틱 관이다. 대부분의 사용되는 스텐트는 금속성이고, 자가 확장성이거나 풍선-확장형이다. 스텐트 삽입 수술에 대한 결정은 동맥 협착의 특정한 특성에 의존한다. 이들은 동맥의 크기 및 협착의 위치를 포함한다. 스텐트의 기능은 혈관형성술을 사용하여 최근 확장된 동맥을 지지하는 것이고, 또는 혈관형성술이 사용되지 않는 경우, 스텐트는 동맥의 탄성 반동을 예방하기 위해 사용된다. 스텐트는 통상적으로 카테터를 통해 이식된다. 풍선-확장형인 스텐트의 경우, 스텐트는 짧은 직경으로 붕괴되고, 풍선 카테터 위로 미끄러진다. 이어서, 카테터는 환자의 혈관구조를 통해 손상 부위 또는 최근 확장된 영역에 이동된다. 일단 위치를 잡으면, 스텐트는 팽창되고, 제자리에 고정된다. 스텐트는 동맥에서 영구적으로 머물고, 동맥의 개방을 유지하고, 동맥을 통한 혈액 흐름을 개선시키고, 징후(보통 가슴 통증)를 완화시킨다. 스텐트는 이식 부위에서 재협착을 예방하는데 완전히 효과적이지 않다. 재협착은 스텐트의 길이에 걸쳐 및/또는 스텐트의 말단을 지나서 일어날 수 있다. 의사는 최근에 평활근 세포 증식을 억제하는 약물로 적재된 박층 중합체로 피복된 신규한 종류의 스텐트를 사용하였다. 피복물을 당해 기술분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 용매 증발 기술을 사용하여 동맥으로 삽입하기 전에 스텐트에 적용한다. 용매 증발 기술은 중합체 및 약물을 용매 중에 혼합하는 것을 포함한다. 이어서, 중합체, 약물, 및 용매를 포함하는 용액을 스텐트의 표면에 침지 또는 분무하여 적용할 수 있다. 이어서, 스텐트를 용매가 증발되는 동안 건조 공정에 적용하고, 이에 분산된 약물을 갖는 중합체성 물질은 스텐트 위에 박막 층을 형성한다. 약물의 중합체성 물질로부터의 방출 메카니즘은 중합체성 물질의 특징 및 도입되는 약물에 의존한다. 약물은 중합체를 통해 중합체-유체 계면으로 및 이어서 유체로 확산된다. 방출은 또한 중합체성 물질의 분해를 통해 일어날 수 있다. 중합체성 물질의 분해는 가수분해 또는 효소 소화 공정을 통해 일어나고, 이로써 도입된 약물이 주변 조직으로 방출되게 할 수 있다. 피복된 스텐트를 사용하는 경우 중요하게 고려해야 할 점은 피복물로부터 약물의 방출 속도이다. 효과적인 치료학적 양의 약물이 혈관형성술 또는 스텐트의 이식 후 생물학적 프로세스의 지속이 가능하기에 적합한 장기간 동안 스텐트로부터 방출되는 것이 바람직하다. 이식 직후 높은 방출 속도인 속방출은 바람직하지 않고 지속적인 문제이다. 환자에게 통상적으로는 해롭지 않지만, 속방출은 요구되는 유효량을 수회 방출시켜 약물을 제한적으로 공급하는 것을 "헛되게" 하고, 방출 기간의 지속을 짧게 한다. 수개의 기술이 속방출을 감소시키는 시도로 개발되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제6,258,121 B1호(Yang 외.)에는 방출 속도가 상이하게 되도록 2개의 중합체를 블렌딩하고, 단일 층으로 이를 혼입하는, 방출 속도를 변경하는 방법이 기재되어 있다. 약물 용리 스텐트(DES)의 이식과 관련된 잠재적 약점은 혈전증이 이식 또는 배치 후 상이한 시점에 일어날 수 있다는 것이다. 혈전증은 혈액 혈관에서 이식된 장치에서 또는 주변에서 혈액 응집물이 형성되는 것이다. 혈액 응고물은 보통 세포 요소를 포획하는 혈액 인자, 주로 혈소판 및 피브린의 응집으로 형성된다. 협착과 같이 혈전증은 종종 이의 형성 지점에 혈관 폐쇄를 야기한다. 재협착 및 혈전증 둘 다는 의학적 시술을 요구하는 2개의 심각하고 잠재적으로 치명적인 상태이다. 스텐트 표면의 혈전 형성은 종종 치명적이고, 이는 혈관내 혈전증으로 고통받는 환자에서 20 내지 40%의 높은 사망율을 야기한다. 재협착을 감소시키는데 효율적이라고 하더라도, 재협착을 예방하는데 사용되는 몇몇의 피복물 성분은 혈전증 위험을 증가시킬 수 있다. 약물 용리 스텐트는 통상적으로 스텐트 이식 후 급성 및 아급성 혈전증(SAT), 또는 중기 혈전증(스텐트 이식 후 30일)의 증가와 관련되지 않는다. 그러나, 장기간 임상적 추적 검사는 이들 장치가 상당한 장기간 혈전증(LST)의 증가된 사례율과 관련될 수 있다는 것을 제안한다. LST의 증가는 1% 미만인 것으로 밝혀졌지만, 높은 사망율은 보통 LST와 관련된다. 이를 예방하는 하나의 방법은 장치에 항응고제, 예를 들면, 헤파린의 피복물을 포함시키는 것이다. 스텐트 혈전증 형성을 처리하는 하나의 방법은 항응고제, 예를 들면, 헤파린을 사용하는 것이다. 헤파린은 이의 항응고성으로 잘 공지된 물질이다. 당해 기술분야에서 헤파린으로 적재된 박층 중합체 피복물을 스텐트의 표면으로 용매 증발 기술을 사용하여 적용하는 것이 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,837,313호(Ding 외.)는 헤파린 피복 조성물의 제조방법을 기술한다. 그러나, 헤파린 사용의 결점은 재협착을 예방하는 제제와 함께 존재할 수 없다는 것이다. 예를 들면, 헤파린이 항혈전제와 중합체 피복물 내에서 혼합되는 경우, 헤파린의 친수성 특징은 항재협착성 제제에 대한 목적하는 용리 프로파일을 방해할 수 있다. 예를 들면, 치료학적 제제는 중합체 피복물의 매트릭스에 용매 공정에 의해 매립된다. 항응고제가 또한 중합체 매트릭스에 매립되는 경우, 조절되지 않은 방식으로 물을 당길 수 있다. 이는 제조 동안 또는 피복된 장치가 이식되는 경우 일어날 수 있고, 제제의 안정성 또는 효능에 악영향을 미칠 수 있거나/있고 목적하는 용리 프로파일을 방해할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 몇몇의 접근법은 항혈전 및 치료학적 제제를 삽입가능한 의학적 장치용 피복물 내에 결합하는 것이 제안된다. 미국 특허 제5,525,348호(Whitbourne)는 약제학적 제제(헤파린을 포함함)를 4급 암모늄 성분 또는 다른 이온성 계면활성제와 복합체화시키고 항혈전 피복 조성물로서 불수용성 중합체와 결합하는 방법을 기재한다. 이 방법은 본질상 이질성인 천연 유래 중합체, 예를 들면, 셀룰로스 또는 이의 유도체를 도입할 수 있는 것 때문에 곤란하고, 원치않은 염증성 반응을 이식 부위에서 야기할 수 있다. 항혈전제, 예를 들면, 헤파린 및 반대로 하전된 담체 중합체 사이의 이들 이온성 복합체는 또한 피복물의 통합에 부정적으로 영향을 줄 수 있고, 추가의 약제학적 제제가 존재하는 경우, 이들 약제학적 제제의 보관 안정성 및 방출 동역학에 영향을 줄 수 있다. 약간 상이한 접근법은 미국 특허 제6,702,850호, 제6,245,753호 및 제7,129,224호(Byun)에 기재되어 있고, 여기서, 항혈전제, 예를 들면, 헤파린은 피복 제형에서 사용되기 전에 비-흡수성 중합체, 예를 들면, 폴리아크릴산으로 공유결합으로 결합된다. 이들 접합체의 전체 소수성은 소수성 제제, 예를 들면, 탄화수소 장쇄를 갖는 아민인 옥타데실아민을 첨가하여 추가로 조절된다. 이 접근법은 헤파린이 생체내에서 대사된 후, 예를 들면, 폴리아크릴산의 공지된 독성과 같은 심각한 잠재성 불이익을 갖는다. 소수성 아민의 첨가는 또한 조직 적합성 및 각 단계의 치환 반응의 재생성에 대한 우려를 증가시킨다. 게다가, 피복물의 잔류하는 성분은 생체분해성이 아니다. 또다른 항혈전 피복 접근법은 미국 특허 제6,559,132호(Holmer), 제6,461,665호(Scholander), 및 제6,767,405호(Eketrop)에 기재되어 있고, 이에 따라, 담체 분자, 예를 들면, 키토산은 의학적 장치의 활성화된 금속 표면에 결합된다. 이후에, 헤파린은 중간체 분자로 공유결합으로 결합된다. 이러한 공정은 목적하는 항혈전 층이 성취될 때까지 수회 반복될 수 있다. 대안적으로, 이들 피복물은 배치식 공정 방법으로 성취될 수 있다. 그러나, 이러한 접근법은 약제학적 제제를 함유하는 중합체 피복물로 피복되는 의학적 장치에 용이하게 적용되지 않는다. 몇몇의 이들 성공적 항재협착성 제제, 예를 들면, 시롤리무스는 이들 결합 공정, 특히 수성 방법이 관련된 공정 동안 손상될 수 있다. PCT 출원 W02005/097223 A1(Stucke 외.)은 헤파린의 혼합물을 다른 내구성 중합체, 예를 들면, 폴리(부틸 메타크릴레이트) 및 폴리(비닐 피롤리돈)으로 동일한 피복 용액에 용해되거나 분산된 광활성 가교결합제와 접합시키고, 당해 용액에서 또는 피복물을 적용한 후 UV 광으로 가교결합시키는 방법을 나타낸다. 이러한 접근법의 잠재적 단점은 혼입된 약물(들)이 가교결합 공정 동안 고에너지 UV 광에 의해 악영향을 받을 수 있고, 또는 보다 불리하게는, 약물(들)이 UV 에너지에 의해 활성화될 수 있는 관능성 그룹을 함유하는 경우, 이들이 매트릭스 중합체에 가교결합될 수 있다는 것이다. US 2005/0191333 A1, US 2006/0204533 A1, 및 WO 2006/099514 A2(Hsu, Li-Chien, 외.)에 기재된 또다른 일반적인 접근법은 헤파린 및 카운터 이온(스테아릴코늄 헤파린)의 저분자량 복합체, 또는 고분자량 다가전해질 복합체, 예를 들면, 덱스트란, 펙틴을 사용하여 항혈전 물질의 복합체 형태를 형성한다. 이들 항혈전 복합체는 추가로 약물을 포함할 수 있는 중합체 매트릭스에 분산된다. 이러한 접근법은 약물과 헤파린의 친수성 종의 이질성 매트릭스를 생성하고, 여기서, 친수성 종은 이식 전후에 물을 유인하여 약물의 안정성 및 방출 동역학을 불리하게 한다. 또한, 헤파린 및 유사 제제의 목적하는 항혈전 기능은 바람직하게는 표면에 위치하여야 하고, 피복된 의학적 장치의 표면으로부터 떨어져서 용리되지 않는다.