해양미생물 대사체를 유효성분으로 포함하는 당뇨합병증예방 및 치료용 조성물 document_id A220623057321

당뇨병은 혈액 내 포도당 농도가 높아져서 발병하는 만성 대사 질환이다. 혈중 당농도가 높으면 췌장 베타세포는 이를 인지하여 인슐린을 분비하고 분비된 인슐린은 표적세포(근육, 간, 지방세포)에서 포도당 흡수를 촉진하여 혈당을 낮추게 한다. 그러나 식후 일정시간이 지나도 혈액 내 포도당 농도가 높은 수준으로 유지되거나, 공복시에도 혈액 내 포도당 농도가 높은 수준으로 유지되면 당뇨병이라 말한다. 혈액 내에 포도당이 지속적으로 증가되면 눈, 신장 및 신경 손상뿐만 아니라 뇌경색, 협심증 및 말초혈관질환 등의 심각한 합병증의 발생을 높이는 것으로 알려져 있으며 그 중에서도 혈관 합병증이 발생할 위험이 높은 것으로 알려져 있다. 당뇨병성 혈관 합병증은 크게 미세혈관 합병증과 대혈관 합병증으로 나눌 수 있다. 미세혈관 합병증은 당뇨병 환자에게 흔하게 발생하는 실명과 신부전증의 원인이 되며 망막, 신장 사구체, 신경내막 등 작은 혈관에 양성인 당질을 포함한 혈장 단백질이 침착되는 것이 특징이다. 대혈관 합병증은 일반적으로 죽상경화증을 의미하는데, 죽상경화증이란 혈관 안쪽에 죽상반이라고 하는 지방의 덩어리가 축척됨으로써 혈관이 좁아지면서 딱딱해 지는 질환이다. 이는 당뇨병환자에서 가장 흔하고 중대한 만성합병증의 하나로 당뇨병 환자에게서는 발병 빈도가 비당뇨병환자에 비교하여 2∼4배 높으며 제 2형 당뇨병 환자 뿐 아니라 제 1형 당뇨병 환자의 주된 사망원인이 된다 (Robertson LA et al., Mechanisms linking diabetes mellitus to the development of atherosclerosis: a role for endoplasmic reticulum stress and glycogen synthase kinase-3. Can J Physiol Pharmacol 84: 39-48, 2006). 혈관은 크게 내막, 중막, 외막의 3개의 층으로 구성되어 있다. 내막은 혈액이 흐르는 가장 안쪽으로 내피세포로 이루어져 있고, 중막은 평활근 세포, 외막은 콜라겐으로 이루어져 있다. 당뇨병성 대혈관 합병증의 발달은 혈관 안쪽에 존재하는 혈관내피세포의 세포사와 기능이상으로부터 시작하여 면역세포가 활성화되고 cytokine, growth factor들이 면역세포와 혈관세포로부터 분비되어 결과적으로는 평활근 세포의 증식을 유도하는 인자들을 분비하여서 혈관 내강이 좁아지고 탄력성을 잃게 되어 발생한다. 따라서 혈관 합병증은 내피세포의 세포사, 면역세포의 활성화, 평활근 세포의 증식 등이 주요 원인으로 알려져 있으며 이들은 서로 밀접하게 연관되어 있다 (Victor J et al., : Vascular proliferation and atheroscerosis: New perspectives and therapeutic strategies. Nature Med 8: 1249-1256, 2002). 최근에는 고밀도 지단백 (high density lipoprotein, HDL)의 감소와 저밀도 지단백 (low density lipoprotein, LDL)의 산화적 변형 또한 중요한 인자로 알려져 있다 (Dersch K, Ichijo H, Bhakdi S, Husmann M: Fatty acids liberated from low-density lipoprotein trigger endothelial apoptosis via mitogen-activated protein kinases. Cell Death Differ 12: 1107-1114, 2005). 앞에서 설명한 것처럼 혈관내피세포는 혈액이 흐르는 가장 안쪽에 존재하는 세포로 건강한 혈관을 유지하기 위해서 여러 가지 생리적 과정에 작용하고 있는데 그 중에서 가장 중요한 기능은 자극에 의해서 혈관 확장물질을 분비하는 것이다. 혈관 확장물질로는 산화질소, prostacyclin 등이 있고 반면에 혈관 수축물질로는 endothelin-1, thromboxane 등이 있다. 특히 혈관 확장물질인 산화질소는 세포증식을 억제하여 혈관병변의 성장을 완화시키는 등 혈관질환의 예방에 중요한 역할을 하며, 또한 당뇨병 환자에서는 이러한 산화질소가 감소되어 있다고 알려져 있다 (Kim JA etal., : Reciprocal relationship between insulin resistance and endothelial dysfunction: Molecular and pathophysiological mechanisms. Circ 113: 1888-1904, 2006). 이처럼 혈관내피세포는 혈관의 항상성과 기능유지에 중요하기 때문에 혈관내피세포이상이나 세포사가 생기면 혈관 합병증을 일으키는 여러 요인들이 더욱 많이 유발되게 되는 결과가 생기게 된다. 따라서 혈관내피세포의 세포사와 기능이상은 혈관 합병증을 유발하는 하나의 원인이 된다. Lee 등의 연구에 의하면 혈관 합병증이 유도된 당뇨병성 동물 모델인 Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat (OLETF)에서 내피세포사멸이 혈관 합병증 유도에 원인이 됨을 알 수 있다 (Lee WJ et al., : Alpha-lipoic acid prevents endothelial dysfunction in obese rats via activation of AMP-activated protein kinase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25: 2488-2494, 200). 또한 죽상경화증이 걸린 환자의 혈관 조직에서 내피세포의 세포사가 증가되어 있다고 보고되어있다(Olivier T et al., : Relation between endothelial cell apoptosis and blood flow direction in human atherosclerotic palques. Circ 101: 2450-2453 2000). 지금까지 보고된 혈관내피세포의 손상은 고혈당에 의한 산화 스트레스, angiotensin Ⅱ, oxidized-low density lipoprotein (ox-LDL), TNF-α같은 proinflammatory cytokine, Plasma free fatty acid (FFA) 같은 인자들에 의해서 유도된다고 알려져 있다. FFA는 고혈압, 비만, 당뇨병과 같은 대사증후군에서는 높은 농도로 존재하며 그로 인해서 혈관내피세포는 FFA에 많은 시간 노출되어있는 것이 사실이다. 또한 이 같은 대사증후군 환자에게서는 혈관 합병증이 많이 유발되기 때문에 FFA에 의한 혈관내피세포 사멸의 연구는 더욱더 중요하다. 일반적으로 FFA는 포화지방산 (Saturated fatty acid)과 불포화지방산 (Unsaturated fatty acid)으로 나누어지며 포화지방산 중 가장 높은 농도를 보이는 palmitate는 다른 조직에서 세포사를 일으킨다고 알려져 있다 (Harald S et al., : Palmitate-induced interleukin-6 expression in human coronary artery endothelial cells. Diabetes 53: 3209-3216, 2004). Palmitate의 대사과정은 다음과 같다. 우선 세포 내로 유입된 palmitate는 palmitoyl-CoA로 전환되는데, 이러한 palmitoyl-CoA는 여러 가지 물질을 합성할 수 있는 전구체로 작용한다. 첫째 palmitoyl-CoA는 serine과 함께 ceramide 합성유도하고, 둘째 포도당으로부터 대사된 glyceraldehyde-3-phosphate와 함께 DAG의 합성을 증가시키고 triglycerol의 합성을 유도한다. 셋째 palmityl-CoA는 마이토콘드리아로 유입되어 citrate로 대사되고 citrate는 γ-linolenoyl CoA와 결합하고 여러 단계를 거쳐 Arachidonic acid (AA)가 된다. 이렇게 대사가 된 대사 중간 물질들은 혈관내피세포에서 독성 물질로 작용하며, 또한 중간 대사물질이 세포의 사멸과 연관된 신호를 조절할 수 있다. 지금까지 보고된 palmitate로 인한 혈관내피세포의 세포사에 대한 기작을 보면 가장 많이 알려진 것은 ROS 합성의 증가 (Yamagishi 등, 2002)와 산화스트레스 증가 또는 Bcl-2 같은 anti-apoptotic 분자의 감소로 인하여 mitochondria에서 cytochrome C의 방출에 의한 세포사멸, MAP-kinase인 p38의 인산화와 serine/threonine protein phosphatase type 2Cβ (PP2Cβ)의 활성을 통해 혈관내피세포의 세포사가 일어난다는 결과도 있다 (Dersch K et al.,: Fatty acids liberated from low-density lipoprotein trigger endothelial apoptosis via mitogen-activated protein kinases. Cell Death Differ 12: 1107-1114, 2005). 즉 FFA는 다양한 기작으로 혈관 내피세포에 손상을 유도할 수있으며 이는 죽상경화증을 유도하는 시발점이 될 수 있다. 혈관 합병증의 특징 중 하나는 내피세포의 기능이상과 연관되어 면역반응 표지들의 발현이 증가되어 있다는 것이다. 이러한 표지들로는 cytokine의 분비, adhesion molecule, macrophage와 T cell의 활성화가 있다 (Belay Tesfamariam 등, 2007). 이전까지 알려져 있는 면역반응 증가의 기작을 보면 TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α)와 IL-1β (Interleukins-1β) 같은 cytokine의 증가는 JNK와 IKKβ에 의한 것이며 이로 인해 AP-1, NF-κB가 활성화된다고 알려져 있다. 또한 활성화 된 NF-κB에 의해서 ICAM (Intercellular Adhesion Molecule), VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule), E-selectin 같은 adhesion molecule들이 활성화 된다. 이러한 adhesion molecule의 활성화는 혈관질환을 유발한다고 보고되어 있다. 반면 당뇨환자에게서 감소되어 있는 NO는 anti-inflammatory 기능을 가지고 있으며 NF-κB의 활성을 억제한다고 알려져 있다.