화학요법제 유발 탈모증의 예방 또는 치료용 조성물 document_id A220623059299

탈모증은 모발 주기 중에서 성장기에 있는 모발 비율이 줄어들고 퇴행기 또는 휴지기의 모발이 많아져 비정상적으로 모발이 빠지는 숫자가 많아지는 것을 일컫는다. 탈모 기전은 아직 정확하게 해명되어 있지 않지만, 탈모의 원인은 대체적으로 호르몬 불균형 등의 내분비계 이상, 자율신경계 이상 및 혈액순환 장애 등 순환계 이상에 의한 과도한 피지 생성, 모근의 영양 결핍, 비듬균 및 기타 세균 등에 의한 두피 기능 저하, 알레르기, 유전적 요인, 노화 등 다양한 원인이 있다. 또한, 다양한 화학요법제의 투여에 의해서도 탈모가 유발되며, 이는 항암 치료의 가장 심각한 부작용 중 하나이다. 화학요법제는 일반적으로 활발히 분열하는 세포에 작용하는 약물이기 때문에, 활발히 신진대사를 하는 기관(골수, 모발, 손톱, 발톱, 피부, 위장관 등)에 부작용을 유발하여 탈모가 유발되는 것이다(Cassagnol 및 Cohen, US Pharm, 33, 10~18, 2008). 화학요법을 받는 환자의 80%이상은 탈모를 최고의 고민거리로 간주하고 있으며(Macquart-Moulin 등, Br J Cancer ,76, 1640~1645, 1997), 지금까지 화학요법에 의해 유발되는 탈모를 예방 또는 치료할 만한 효과적인 방법은 전혀 알려져 있지 않은 실정이다. 화학요법 후 탈모는 약 2~4주경에 시작되며, 모발은 보통 치료 종료 후 3~6개월 시점에서 자라기 시작한다. 탈모 정도는 사용된 약물, 용량, 및 투여 일정에 따라 달라지며, 탈모를 유발하는 고위험 약물은 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 시스플라틴, 시토신 아라비노사이드, 및 에토포사이드 등이다(Botchkarev, JID Symposium Proceedings, 8, 72~75, 2003). 이들 약물은 국소 투여에서도 탈모를 일으킨다. 화학요법을 받은 환자로부터 두피 생검 채취의 윤리적 문제 때문에, 화학요법제에 의한 모낭 세포사의 기전에 대하여 알려진 것이 거의 없으나, 현재까지 알려진 기전은 세포분열이 활발한 성장기 모낭에 작용하여 모낭의 세포사를 유발하거나, 성장기에서 퇴행기로 이행을 촉진하는 것이다(Cassagnol 및 Cohen, US Pharm, 33, 10~18, 2008). 일반적으로, 화학요법 개시 후 2~4 주경에 모간은 성장기 모낭에서 나오자마자 대부분 탈락한다(성장기 탈모증). 화학요법제는 활발히 성장하는 모낭의 체세포 분열 및 대사 과정을 파괴하여, 그 결과 모간이 가늘어지게 되어 탈락하게 된다. 이후, 화학요법에 따른 피부의 모낭은 세포사에 의한 퇴화가 진행되고 이후 휴지기에 이르게 된다(Botchkarev, JID Symposium Proceedings, 8, 72~75, 2003). 상피세포성장인자(Epidermal Growth Factor; EGF)는 탈모증의 예방 또는 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. EGF는 위산 분비 억제작용을 나타내는 유로가스트론(urogastrone)과 동일한 물질인 것으로 알려진 53개의 아미노산과 3개의 이황화물 결합(disulfide bond)을 가진 분자량 6,045 달톤의 폴리펩티드로서, 상피세포와 간엽세포를 포함한 각종 세포들의 유사분열 촉진, 세포성장 촉진 및 위산 분비 억제 등의 활성을 가지고 있어 피부나 각막의 상처 치료제 또는 위궤양 치료 효과가 있는 것으로 보고되어 있는 물질이다(Carpenter, Exp. Cell Res., 164, 1~10, 1986). 이러한 EGF의 탈모증 치료 효과는 여러 특허문헌에 개시되어 있다. 미국특허 5,616,471호 및 미국특허 제 6,113,889호는 모낭 세포의 배양을 위해 배지에 EGF를 포함시킴으로써 모낭 세포의 증식을 증가시키는 방법을 개시하고 있다. 또한, 유럽특허 제1655015호는 소의 양수에서 추출한 EGF와 덱스판테놀(dexpanthenol)과 히알루론산 나트륨 등의 혼합물로 구성된 모발 재생용 조성물을 개시하고 있고, 일본특허공개 제 2003-081866호는 세포성장인자를 포함한 서방성 젤라틴 하이드로겔 제제를 육모제 조성물로서 개시하고 있다. 또한, 일본 특허공개 제2004-284968호는 퀴논 유도체 또는 그 약리적으로 허용할 수 있는 염과 EGF를 함유하는 탈모를 예방용 외용제 조성물을 개시하고 있다. 즉, EGF는 화학요법으로 유도된 탈모증을 포함한 각종 탈모증의 치료에 단독으로 또는 다른 활성물질과 함께 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, EGF는 화학요법제의 투여에 의해 유발된 탈모의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있을 정도로 충분한 효과를 나타내지 못하고 있는 것으로 알려져 있다. 한편, EGF는 상온에서 특히, 수분 존재 하에서 매우 불안정한 특성을 가지므로 물리화학적으로 안정화시키는 방법이 필요하다. 또한, EGF는 그 약효 특성상 통상적으로 피부에 국소적용에 의해 투여되므로 피부를 통한 약물의 전달을 보다 효과적으로 하기 위한 방법이 필요하다. 이를 목적으로, 본 출원인은 에스터화된 레시틴을 사용하여 제조된 나노리포좀으로서, 코엔자임 Q10 및/또는 EGF가 포접된 나노리포좀을 개발하여 특허출원을 완료한 바 있다(한국특허공개 2007-0101426). 종래에는, 보습성이 뛰어나고 인체에 무해하여 화장품이나 식품 분야에서 가장 보편적으로 사용하고 있는 레시틴이 높은 소수성으로 인해 나노리포좀을 제조하기 위한 리포이드로서 사용하기 위해서는 70℃ 이상의 고온으로 가열 및 분산시키는 공정이 필요하여, EGF와 같이 고온에서 불안정한 물질을 포집하기 위한 나노리포좀을 제조하기 위해 사용할 수 없었다. 한국특허공개 2007-0101426에서는 레시틴을 에스터화하여 리포좀을 제조함으로써 이러한 문제를 해결할 수 있었다. 그러나, 한국특허공개 2007-0101426에는 EGF를 포함한 나노리포좀이 특히 화학 요법제 유발 탈모증의 치료에 사용될 수 있다는 것은 전혀 개시되어 있지 않다.