가공데이터 · 한국어 지식관계

인돌린-2-카복사마이드 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 document_id A220623060180

분류
의약학
라벨 상태 (label_status)
approved
문맥 (context)
대부분 인간의 질병은 병이 일어나는 시기 또는 진행과정에서 비정상적인 요소와 유전자 발현으로 생성된 물질이 연관되어 발생한다. 이와 같은 질병으로는 자가면역이상에 의한 관절염(autoimmune arthritis)을 포함하는 자가면역질환(autoimmune disease), 사구체신염(glomerulonephritis), 천식(Asthma), 염증성장질환(Inflammatory Bowel Disease: IBD), 패혈증성 쇼크(Septic shock), 폐섬유증(Lung Fibrosis), 발암기전(carcinogenesis) 즉, 각종 암(cancer), 그리고 후천성면역결핍증(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) 등이 있다. 일반적으로 이러한 유전자 등은 생물학적이거나 물리학적 과정에서 활동이 없거나 매우 미미한 활동을 한다. 그러나, 환경오염의 노출과 같은 명확한 조건에서 이런 유전자들의 발현은 미리 존재하고 있는 유전적 요소에 의해 기하급수적으로 증가한다. 이와 같은 유전적 요소로서, 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 성장인자(growth factor), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins)의 유전자 발현을 조절하는 필수적인 전사요소인 뉴클리어 요소-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)을 들 수 있다. NF-κB는 면역 글로블린의 k-광 체인(k-light chain) 유전자의 B 세포에 특이적인 전사 활성물질로 처음 확인되었다. 이후 NF-κB는 다양한 세포에서 확인되었으며 많은 요소들에 의해 활성화 되는 것으로 알려졌다. 이와 같은 NF-κB는 면역학, 분자생물학, 생화학, 유전학, 세포생물학 및 발생생물학 등 여러 분야에서 폭넓게 연구되고 있다. NF-κB는 대부분 세포의 세포질에 존재하고 구조적으로 유사한 단백질 군 사이의 결합으로 동질 이량체(homo-dimer)와 이질 이량체(hetero-dimer)의 형태로 이루어져 있다. (Baldwin, A. S. et al.. Annu. Rev. Immunol, 14:649-683 (1996); Kopp, E. B. et al., Adv. Immunol, 58:1-27 (1995)) 이와 같은 단백질 군의 각각의 요소는 Rel 상동 도메인(Rel-Homology Domain, RHD)으로 불리는 보호된 아미노 말단을 포함하고 있으며, RHD 안에는 DNA 결합 부위(DNA-binding domain), 이합 체화 부위(dimerization domain) 및 세포핵 배치 신호(nuclear localization signal, NLS)가 있다. 특히 포유동물에서 NF-κB는 p65(RelA), RelB, c-Rel, p50/p105 (NF-κB1) 및 p52/p100 (NF-κB2)의 5종류의 단백질로 구성되어있다. p65(RelA), RelB 및 c-Rel은 전사를 일으키는 활성 단백질로 생성되고, p50/p105(NF-κB1)와 p52/p100(NF-κB2)는 각각 105kDa과 100kDa의 전구물질로부터 합성이 된다. 상기 105kDa과 100kDa의 전구물질은 여러 과정을 거쳐서 전사를 일으키는 보다 작은 활성형인 p50과 p52로 변한다. 전형적인 NF-κB는 p65(RelA)와 p50/p105(NF-κB1)의 다이머(dimmer) 형태를 가지고 있다. 하지만 다른 Rel을 포함하고 있는 다양한 다이머(dimmer) 형태도 존재하는 것도 보고 되었다(Michael, J. M. et al., Immunol. Today, 19:80-88 (1998)). 세포질에서 NF-κB는 억제단백질로 알려진 IkBa, IkBb, IkBe, IkBg, Bcl3 및 전구 단백질인 p100과 p105의 IkB와 결합하여 불활성형태로 존재한다(Simon, T. W. et al., Semin. Cancer Biol. 8:75-82 (1997)). 알려진 모든 IkB는 다양한 종류의 30개 내지 33개 아미노산 서열을 가지는 안카이린 반복 도메인(ankyrin repeat domain)을 포함하고, 안카이린 반복 도메인(ankyrin repeat domain)과 RHD사이의 특별한 상호작용은 NF-κB와 IkB사이의 결합을 명확하게 특징지어 준다. 즉 IkB 군은 NF-κB의 RHD의 카르복실 말단의 근처에 위치한 NLS를 차단함으로써, NF-κB의 DNA 결합과 Rel-NF-κB 단백질의 세포하의 위치화(subcellular localization)을 조절한다(Thomas, H. et al., Cell. 68:1121-1133 (1992)). NF-κB와 IkB의 결합을 조절하는 인자는 IkB kinase(IKK)가 있다. IKK의 활성화에 의하여 IkB의 N-말단이 인산화 되고 IkB의 유리는 조절이 된다. 이 IKK은 IKKa (IKK1)과 IKKb(IKK2)의 두 개의 카이네이즈 서브유닛(kinase subunit) 및 NEMO(NF-κB essential modifier) 또는 IKKg인 조절 서브유닛(subunit)을 포함한다(Rothwarf, D. M. et al., Sci, STKE, 5:re1. (1999)). 일반적인 NF-κB의 경로에서 IKKb는 IkB의 2개 N-말단 세린(serine) 잔기에 인산화를 수행한다. 특히, IkBa는 32번과 36번 세린잔기에 그리고 IkBb는 19번과 23번 세린잔기에 인산화가 일어난다. IKKa의 역할은 일반적인 NF-κB의 경로에서는 분명하지 않지만, 최근 연구에 의하면 핵 안에서 히스톤(histone)의 인산화 상태를 변화시켜 유전자 발현을 조절하는 것이라고 생각되어진다. 하지만, 또다른 NF-κB의 경로는 p100을 인산화시키고 p52를 유발하는 IKKa에 의존적이다. 이와 같이, IKK 복합체(complex)에 의해 인산화된 각각의 IkB들은 SCF(또는 SCRF)의 요소와 같은 유비퀴틴 결합 효소(ubiqutin ligase)에 의해 유비퀴틴화(ubiqutination)되어 프로테아좀(proteasome)에서 분해된다. IkB가 분해되면 NF-κB는 활성화 상태가 되고 NLS에 의해 핵 안으로 이동하게 되어 유전자를 발현시킨다. 실제 NF-κB를 활성화에는 매우 많은 외부 신호들에 의한 경로의 차이가 존재 한다. 하지만 대부 경로들은 IKK를 활성화 시키고 IkB를 유리시킴으로써 NF-κB의 전사 능력을 향상시킨다는 측면에서 동일하다. 주목 받고 있는 연구 중 외부 신호들에 의한 IKK를 활성화하는 경로는 TNFR, TLR/IL-1R, TCR 그리고 BCR 등이 있다(Matthew, S. H. et al., Genes Dev. 18:2195-2224 (2004)). 특히, NF-κB는 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 접착분자(adhesion molecule), 급성병기단백질(acute phase proteins), 항균 펩타이드(anti-microbial peptide), 세포 표면 수용체(cell surface receptor), 유도성 질산산화물 합성체(inducible nitric oxide synthase, iNOS) 및 시클로옥시겐나제(cyclooxygenase 2, COX-2) 등을 발현하는 유전자들의 전사단계를 활성화한다(Barnes, P. J. et al., N. Engl. J. Med. 366:1066-1071 (1997); Xie, Q et al., J. Biol. Chem. 269:4705-4708 (1994); Yamamoto, K. et al., J. Biol. Chem. 270:31315-31320 (1995)). 또한, NF-κB를 활성화시키는 자극제는 외부물질로 독성물질, 박테리아, 바이러스, 자외선, 이온화 방사선 등이 있으며, 내부물질은 싸이토카인, 염증매개인자, 성장인자, 산소결핍 등이 있는 것으로 알려져 있다(Delhase, M. et al., Nature, 406:367-8 (2000); Mercurio, F. et al., curr. Opin. Cell Biol., 11:226-32 (1999)). 이런 유전자들은 여러 질병을 일으키는 원인으로 보고가 되었다. 특히, 비정상적인 NF-κB 활성화는 골수종을 포함한 각종 암, 관절염 등 각종 염증질환, 동맥협착증, 천식 등 염증반응이 동반되는 난치성 질환 및 암 질환의 원인이나 악성화에 관련되어 있는 것으로 알려져 있다(Aradhya, S. et al., Curr. Opin. Genet, Dev, 11:300-7 (2001); Orlowski, R. Z. et al., Trnds Mol. Med., 8:385-9 (2002)). 예를 들어, NF-κB 활성화에 관여하는 26S 프로테아좀 (proteasome)의 저해제로 도출된 보르테조밉(bortezomib)은 다발성 골수종에 대한 항암제로 미국 식품의약품이 승인하여 임상에 사용되고 있다(Dispenzieri, A. N. Engl. J. Med., 352:2546-8 (2005)). 따라서, 관절염 등 각종 염증질환이나 자가 면역질환 등의 난치성 질환 및 다발성 골수종, 암 등을 치료하기 위하여, NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해할 수 있는 물질의 개발에 대한 연구가 필요하다.
지시문 (instruction)
주어진 원문을 읽고 필요한 정보를 파악하여, 원문에 근거해 질문에 답하라.
질문 (question)
관절염, 자가 면역질환, 다발성 골수종 및 암과 같은 난치성 질환을 치료하기 위해 연구가 필요한 물질의 기능적 목적은 무엇인가?
추론 과정 (compact_reasoning)
  1. 1과제 해석task_interpretation

    질문이 요구하는 질환 치료를 위한 물질의 구체적인 기능적 목적을 파악한다.

  2. 2정보 추출information_extraction

    질환의 원인과 관련된 생물학적 인자(NF-κB) 및 그 활성화의 관계를 추출한다.

    • 비정상적인 NF-κB 활성화는 골수종을 포함한 각종 암, 관절염 등 각종 염증질환, 동맥협착증, 천식 등 염증반응이 동반되는 난치성 질환 및 암 질환의 원인이나 악성화에 관련되어 있는 것으로 알려져 있다
  3. 3근거 선택evidence_selection

    질환 치료를 위해 필요한 물질의 기능이 명시된 문장을 선별한다.

    • 관절염 등 각종 염증질환이나 자가 면역질환 등의 난치성 질환 및 다발성 골수종, 암 등을 치료하기 위하여, NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해할 수 있는 물질의 개발에 대한 연구가 필요하다.
  4. 4논리 통합logical_integration

    비정상적인 NF-κB 활성화가 질환의 원인이므로, 이를 치료하기 위해서는 NF-κB의 활성화를 저해해야 한다는 논리적 관계를 통합한다.

    • 비정상적인 NF-κB 활성화는 골수종을 포함한 각종 암, 관절염 등 각종 염증질환, 동맥협착증, 천식 등 염증반응이 동반되는 난치성 질환 및 암 질환의 원인이나 악성화에 관련되어 있는 것으로 알려져 있다
  5. 5결론 도출conclusion_formulation

    질환 치료를 위한 물질의 목적은 NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해하는 것임을 도출한다.

    • NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해할 수 있는 물질의 개발에 대한 연구가 필요하다.
  6. 6답변 생성answer_generation

    질문의 요구사항에 맞춰 NF-κB 활성화 저해를 목적으로 기술한다.

    • NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해할 수 있는 물질
최종 답변 (final_answer)
NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해하는 것이다.
핵심 해석 (core_interpretation)
관절염 및 암 등 난치성 질환을 치료하기 위해 NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해하는 물질 개발이 필요하다.