백지 추출물 또는 임페레이토린을 함유하는 소포체 스트레스 완화 또는 미토콘드리아 기능개선용 조성물 document_id A220623061201

소포체 (endoplasmic reticulum)는 리보좀이 붙어있는 조면 소포체 (rough ER, RER)와 활면 소포체 (smooth ER, SER)가 존재한다. 조면 소포체는 단백질 합성이 주된 기능이며 세포 내 단백질의 약 1/3이 조면 소포체에서 합성이 된다. 그러나 활면 소포체는 대부분의 세포에서 발견되며, 다양한 지질과 스테로이드 호르몬을 합성하고 칼슘 저장소로 세포 내 칼슘 농도를 조절하는데 중요한 역할을 하게 된다. 여러 가지 생리적 또는 병리적인 상태에 의해 소포체 내에 칼슘 항상성, 당단백질의 당화과정 (glycosylation) 또는 이황화 결합 (disulfide bond) 형성 등이 제대로 이루어지지 않았을 때 단백질 접힘 (folding)이 제대로 일어나지 않게 되고, 이 때 소포체가 처리할 수 있는 능력 이상의 unfolded 단백질이 축적되거나 칼슘이 고갈되어 소포체의 기능 손상이 발생하는데 이러한 상태를 소포체 스트레스라고 한다 (Zhao 0026# Ackerman, 2006; 김미경과 박근규, 2008).　 소포체 스트레스 (ER stress)는 여러 신호전달을 통해서 세포사멸 (apoptosis)과 다량의 활성산소 (reactive oxygen species, ROS) 형성을 증가시켜 세포의 손상을 초래한다. 소포체 스트레스로 인해 야기되는 질환으로는 신경퇴화질환 (neurodegenerative disease), 양극성 장애 (bipolar disorder), 당뇨병 (diabetes mellitus), 동맥경화증 (atherosclerosis), 염증 (inflammation), 국소빈혈 (ischemia), 심장병 (heart diseases), 간질환 (liver diseases), 췌장 질환 (kidney diseases), 암 (cancer) 등으로 다양한 질병의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 특히 비만, 당뇨병과의 관련성에 대해 최근 보고되기 시작하였다. 이러한 연구결과들은 소포체 스트레스 완화가 당뇨병을 포함한 대사증후군의 발생을 예방/치료를 가능하게 할 수 있을 것임을 시사하고 있다 (Banhegyi et al., 2007; Lindholm et al., 2006; Tsiotra 0026# Tsigos, 2006; Yoshida, 2007). 일반적으로 미토콘드리아는 세포 내에 존재하는 소기관으로 “세포의 발전소”라고 알려져 있다. 미토콘드리아는 세포에서 ATP를 생성할 뿐 아니라 세포사멸 (apoptosis), 이온 항상성 (ion homeostasis), 당 및 지방 대사 (intermediary metabolism), pyrimidine/urea/heme 합성 등 세포/개체의 생명유지에 필수적인 기능을 수행한다. 미토콘드리아 이상은 노화와 관련된 퇴행성질환-심혈관질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, 치매 및 척수손상-등과도 상관관계가 있는 것으로 조사된다. 즉, 이들 질병 모델에서 미토콘드리아의 전자현미경사진은 정상에 비해 부풀어 커져 있거나, 크리스타 (cristae) 구조가 소실되는 등의 구조적 변형을 보이기도 하고, 세포당 미토콘드리아 DNA (mtDNA)의 수가 감소된 경우도 있으며, mtDNA가 돌연변이 (mutation)된 경우도 관찰되었다. 사람 및 동물을 대상으로 노화에 따른 미토콘드리아 기능변화를 모니터링하였을 때, 노화가 진행됨에 따라 미토콘드리아 DNA (mtDNA)의 복제수 및 mtRNA가 감소하였으며 (Barazzoni et al., 2000), Attardi 등은 노화에 따라 mtDNA 복제 및 전사의 조절부위인 D-loop중 T414G, T408A mutation이 축적됨을 보고하였다 (Michikawa et al., 1999; Wang et al., 2001). 최근에는 이런 신경퇴행성 질환의 발병을 유발하는 인자로 동정되는 물질들이 미토콘드리아에 존재하거나, 또는 미토콘드리아 기능 손상과 밀접한 관련이 있음이 보고되고 있다 (Beal, 1995; Chen 0026# Yan, 2007; Scheffler, 2008; Wallace, 2005). 인체 질병과 관련되어 과거 미토콘드리아에 관한 유전학적 연구는 미토콘드리아 유전자의 돌연변이 (mutation)가 대사 및 신경관련 유전질환을 유발함이 증명되었다 (Wallace, 2005). 최근 본 발명의 발명자들의 연구실을 포함한, 다양한 연구실에서 보고한 연구결과들은 유전적, 환경적 원인에 의한 미토콘드리아의 기능 손상이 대사증후군 (metabolic syndrome) (비만, 당뇨, 지질대사이상, 고혈압 중 2가지 이상의 증상이 한 사람에게서 동시에 나타나는 질병이며 인슐린 저항증 (insulin resistance)이 원인으로 작용함)을 포함한 만성 염증성 질환, 신경퇴화질환, 노화과정에 직접적으로 연관되어 있음을 보여주고 있다. 한 예로, 노령층 (elderly people)에서 나타나는 인슐린 저항증이 체중 (lean body mass), 지방량 (fat mass)가 상관관계가 있으며, in vivo NMR 기법으로 측정한 노령층의 미토콘드리아 산화적 인산화 (oxidative phosphorylation) 활성이 약 40% 저하되어 있어서 미토콘드리아의 기능감소가 인슐린 저항증의 원인 인자일 가능성이 확인되었다 (Pettersen et al., 2003). 또한 인슐린 저항증의 새로운 치료제로 사용되고 있는 peroxisome proliferators activated receptor γ (PPARγ)의 리간드의 활성을 증강시키는 co-activator 인 PGC-1α가 미토콘드리아의 생성을 촉진시킴이 보고된 바 있다. 따라서 미토콘드리아의 기능과 인슐린 저항증 및 대사증후군의 발병에는 확실한 인과관계가 성립함이 받아들여지고 있다.　 과체중 및 비만은 신체의 구성 성분 중 지방조직이 과다하게 축적되어 신체에 차지하는 비율이 정상 이상으로 증가한 상태로 각종 질병의 위험요인일 뿐 아니라 건강위험요인으로 평가되고 있으며 각 개인의 문제를 넘어서서 사회적으로 적극적인 관리가 필요하다. 단일 질환이지만 다양하고 심각한 보건문제의 직·간접적인 원인이 되고 있다. 현대인의 바쁜 생활 속에서 식생활의 향상과 서구화로 열량이 높고 지방과 소금이 다량 함유된 음식의 섭취가 증가하는 반면, 활동량은 오히려 감소함으로써 비만의 빈도가 증가하고 있다 (김종균 등, 2007; 이윤나 등, 2004). 이로 인한 사회경제적 손실비용이 급증하고 있는 추세이다 (Wolf 0026# Colditz, 1998). 국내 역학 조사 결과 한국인의 비만 역시 서구처럼 저소득, 저학력의 소외층에서 비만 유병률이 2배 이상 높고, 이로 인한 각종 만성질환이 증가하고 있다고 보고되고 있다. 최근 연구에 의하면 과체중 및 비만은 당뇨병, 허혈성 심장질환, 뇌졸중 등 질병 부담율이 높은 것으로 보고되고 있다. 특히 아시아인의 경우는 외국에 비해 비만기준이 더 낮은 편으로, 우리나라의 경우는 외국의 비만보다 과체중의 문제가 더 심각한 것으로 분석되고 있다 (Jeffery 0026# French, 1997; Must et al., 1999; 강재헌과 김남순, 2002; 김영설, 1990; 최혜미 등, 2004). 활동량이 적고 열량이 높은 음식을 섭취하는 환경 속에서 부모가 모두 비만일 경우, 부모의 식습관이 자식에게까지 전달되어 자녀의 70-80%는 비만이 나타난다. 또한 성인 비만인 경우 지방세포의 크기가 증가하지만 아동 비만의 경우 지방세포의 수와 크기가 증가하게 되어 성인 비만보다 아동 비만이 더 위험한 실정이며, 비만 아동이 성인이 되었을 때 성인병 발병률을 포함한 여러 가지 질환의 위험률이 증가하게 되므로 이를 예방 또는 치료가 시급하다 (Champ et al., 2005). 이렇듯 과체중 및 비만은 개인의 문제를 넘어서서 사회적으로 적극적인 관리가 필요한 심각한 문제이며, 최근 World Health Organization (WHO)에서는 전염병처럼 확산되는 비만을 질병으로 정의할 만큼 큰 문제로 인식하고 있다 (World Health Organization, 2004). 당뇨는 크게 제1형과 제2형 당뇨병으로 분류가 되며, 제 1형 당뇨병은 어린이나 사춘기 때 발생이 되며, 췌장의 β 세포의 파괴성 병변에 의해 인슐린이 결핍되어 생기는 당뇨병이다. 그리고 제2형 당뇨병은 35세 이후에 발병하는 것으로 인슐린 분비의 저하와 인슐린 감수성 말초조직인 간, 근육, 지방세포, 췌장이 인슐린에 반응하지 않는 인슐린 저항성 (인슐린에 대한 세포 저항)으로 인해 생기게 된다. 이 질병은 인슐린 부족이나 인슐린 저항성으로 인해 음식 섭취에도 불구하고 혈당 수준을 유지하는 내당능력 (glucose tolerance) 이 감소하게 됨으로써 고혈당이 장기간 유지되고, 결국 당을 소변으로 배설하게 되는 당뇨병이 나타나게 된다. 당뇨병 초기 증상은 다뇨, 갈증, 혈당을 유지하는 능력이 떨어져 식욕항진, 인슐린 저항성의 증가로 당을 적절하게 이용할 수가 없어 체중이 감소하게 된다 (Champ et al., 2005; National Institutes of Health, 2004). 비만, 당뇨를 포함한 대사증후군의 여러 증상을 예방, 치료할 수 있는 약물은 아직까지 보고된 바가 없으며, 약물치료제의 경우 증상완화를 목적으로 하는 약제가 대부분이다. 최근 인슐린 저항증 치료제로 사용되고 있는 troglitazone 계통의 PPARγ 리간드의 경우, 한국인에게는 치료율이 낮은 것으로 관찰되고 지방생성 (adipogenesis)를　촉진하는 특성 때문에 나타날 수 있는 2차적 비만, 부종 등의 부작용으로 인해 아직 사용에 한계가 있다. 따라서, 만일 부작용이 낮으면서도 당뇨/비만/신경퇴행성 질환의 원인으로 지목되고 있는 소포체 스트레스 및/또는 (and/or) 미토콘드리아 기능손상을 예방/회복시킬 수 있는 약제가 개발된다면 환경적 또는 유전적 요인에 의해 유발되는 대사증후군과 관련 퇴행성질환을 예방/치료할 수 있는 치료제로 개발이 가능할 것이다. 이들 약제 후보물질들은 소포체 스트레스 완화효과 및 미토콘드리아 기능 개선 작용이 우수하여야 하며, 또한 식욕과 불필요한 체지방의 감소 및 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있는 효능을 가지고 있어야 한다. 그러나 아직 이런 효능을 가지고 있는 물질은 보고된 바 없다. 한편, 백지 (Angelica dahurica)는 한국, 중국, 일본 등에서 자생하는 2-3년생 초본으로 한방에서는 이 뿌리를 말려 만든 생약을 “백지 (白芷)“라고 하고 주요한 생리활성 물질로는 임페레이토린, 아이소임페레이토린 (isoimperatorin), 옥시포세다닌 (oxypeucedanin), 펠롭테린 (phellopterin), 바이아칸겔리콜 (byakangelicol)로 보고되어 있다. 한방에서는 예로부터 여러 가지 백지의 효능이 알려져 있는데 특히 발한, 진정, 진통, 감기, 두통, 치통 치료에 쓰이며, 미백, 모공수축, 항염증작용도 있는 것으로 알려져 있다.　 그러나 소포체 스트레스나 미토콘드리아 기능의 조절 효능 또는 인슐린 저항증, 비만, 당뇨 및 지방간에 관련된 효능 등에 대해서는 알려진 바 없다. 백지 추출물 및 임페레이토린을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로는 예를 들어, 대한민국 특허등록 제10-0527876호는 “임페레이토린 및/또는 팔카린다이올을 유효성분으로 함유하는 경련성 질환의 예방 및 치료용 조성물”이라는 명칭으로 “구릿대 뿌리에서 분배, 추출한 임페레이토린 및/또는 팔카린다이올을 부작용이 적은 항경련성 치료 및 예방용을 목적으로 하는 약제학적 조성물”을 제시하고 있으며, 그 외 다른 대한민국 특허로는 등록 제10-036152호는 “백지, 고본 추출물 및 이 추출물을 함유하는 화장료 조성물" 로 제시하고 있다. 그러나 상기 조성물은 미토콘드리아 기능 개선을 통한 지방간 및 대사증후군의 발생을 억제 또는 감소시킴으로써 비만환자, 당뇨환자 및 노화에 따른 대사증후군 발생을 늦추고 증상을 호전시키는 효능에 대해서는 전혀 제시된 바 없다. 본 발명의 명세서에 인용되는 선행문헌의 내용은 모두 본 명세서에 도입된다. 또한 이곳에 기재된 정보들은 단지 본 발명의 기술적 배경에 대한 이해를 돕고자 하는 것으로서, 본 발명에 대한 선행기술로써 작용할 수 없음은 당연하다.