사람에서 Ｎ-말단이 절단된 ＷＴ1 에 특이적 ＣＤ4+, ＣＤ8+ Ｔ 세포를 이용한 입양 면역치료법과 특이 효능 검사법 document_id A220623061234

동종이형 HSCT(hematopoietic stem cell transplantation)는, 조건화 치료법에서 화학방사선요법의 조합 및 GVL(graft-versus-leukemia) 효과에 기인하여, AML(acute myeloid leukemia)에 최고의 치료 기회를 제공한다(Goldman JM et al. Ann Intern Med. 1988;108:806-814, Horowitz MM et al. Blood. 1990;75:555-562, Goulmy E et al. N Engl J Med. 1996;334:281-285). 동종이형 HSCT는 재발로 인하여 예후가 좋지 않기 때문에 보조적 치료(support care), 화학요법, 이차 HSCT 및 DLI(donor lymphocyte infusion)과 같은 치료 옵션이 수행되어야 한다. 이식후 AML의 치료에서 DLI 치료법을 이용하는 것이 적절함을 입증하는 증거가 있지만, 소수의 환자에서 제한된 임상 효과만을 보였다(Schmid C et al. J Clin Oncol. 2007 Nov 1;25(31):4938-45). DLI에 대한 반응 속도를 높이기 위한 한 전략으로, 구제 화학요법과 DLI의 조합에 대하여 연구되어 왔다(Levine JE et al. J Clin Oncol. 2002 Jan 15;20(2):405-12). 또한, 공조자극 분자의 유도, 타겟 치료법과의 조합(Shimoni A et al. Leukemia. 2003 Feb;17(2):290-7) 또는 CD8+ 세포의 제거와 같은 다른 몇 가지 전략이 DLI에 대한 반응 속도를 높이기 위해 실험되고 있다(Giralt S et al. Blood. 1995 Dec 1;86(11):4337-43). GVL 반응에 대한 실질적인 타겟이 악성 표현형의 유지에 필수적인 백혈병 특이적인 항원이므로, 궁극적으로는 인입(adoptive) 면역요법을 이용한 백혈병 특이적 DLI가 최소한의 독성으로 재발을 억제하고 치료하는데 가장 효과적인 방법일 수 있다. 조작되지 않은 DLI 대신에 시험관에서 생산한 백혈병 특이적인 CTL로의 치료가 생체내에서 충분치 않은 항원 제시를 극복하고 백혈병 세포에 특이적인 면역반응을 유도할 수 있다. GVHD가 없거나 약하게 T 세포 이식의 충분한 임상적 활성은 이식후 사이토메갈로바이러스 이식 및 EBV-유도 림프구증식의 치료에 대한 연구로부터 제안되어 왔다(Einsele H et al. Blood. 2002 Jun 1;99(11):3916-22, Rooney CM et al. Blood. 1998 Sep 1;92(5):1549-55). 그러나, 백혈병에 특이적이지 않은 백혈병에 반응하는 CTL의 입양 전달이 연구되어 왔고 임상에서 제한적 효과만을 보였다(Falkenburg JH et al. Blood. 1999 Aug 15;94(4):1201-8, Montagna D et al. Exp Hematol. 2003 Nov;31(11):1031-8). 골수성 악성 환자의 면역요법에서 강력한 타겟 항원은 정상 조혈세포에서보다 백혈병 세포에서 풍부한 WT1(Wilm's tumor protein)이다(Menssen HD et al. Int J Cancer. 1997;70:518-523, Baird PN et al. Exp Hematol. 1997;25:312-320). WT1은 백혈병 유발에 관여하는 것으로 보이고, WT1 단백질 발현은 백혈병 세포의 생존을 유지하는데 필수적이다(Algar EM et al. Oncogene. 1996;12:1005-1014, Yamagami T et al. Blood. 1996;87:2878-2884, Svedberg H et al. Oncogene. 1998;16:925-932, Tsuboi A et al. Leuk Res. 1999;23:499-505). 또한, WT1은 백혈병 환자에서 심지어 동종이형 HSCT 후에도 자발적인 면역반응을 유발하는 것에 의하면, 명백하게 면역원성이 있다(Scheibenbogen C et al. Blood. 2002 Sep 15100(6):2132-7, Rezvani K et al. Clin Cancer Res. 2005 Dec 15;11(24 Pt 1):8799-807). WT1 펩타이드를 이용한 백신 전략이 임상 실험에서 연구되어 왔고(Oka Y et al. PNAS USA. 2004 Sep 21;101(38):13885-90) 동종이형 HSCT 세팅(setting)과 조합으로 시도되었다(Mailㅴnder V et al. Leukemia. 2004 Jan;18(1):165-6, Kitawaki T et al. Am J Hematol. 2008 Apr;83(4):315-7). WT1에 특이적인 TCR (T-cell receptor)로 전이된 T 세포는 시험관에서 백혈병 세포를 살상하고, 사람 백혈병 세포를 가진 NOD/SCID(nonobese diabetic-severe combined immunodeficiency) 마우스에서 백혈병을 제거하였다(Xue SA et al. Blood. 2005 Nov 1;106(9):3062-7). 그러나, WT1이 면역원성이 있어, 환자의 체내에서 천연적으로 WT1 특이 T 세포가 생성되기 때문에 환자의 체내에 존재하는 WT1 특이 T 세포가 인공적으로 주입된 WT1 특이 T 세포로부터 유래된 것인지 천연적으로 생성된 것인지 구분하기 어려웠다.