ＦＬＴ3 억제제 및 파네실 트랜스퍼라제 억제제를 사용한ＦＬＴ3 키나아제의 상승적 조절 document_id A220623062735

fms-유사 타이로신 키나아제 3 (FLT3) 리간드 (FLT3L)는 다중 조혈계의 전개에 영향을 미치는 사이토카인의 일종이다. 이러한 효과는 FLT3 수용체에 FLT3L이 결합함으로써 발생하는데, 이는 조혈모세포 및 전구세포에서 발현되는 수용체 타이로신 키나아제(RTK)인 STK-1과 태아 간 키나아제-2(flk-2)의 관계로도 설명할 수 있다. FLT3 유전자는 정상적인 조혈과정에서 세포의 증식, 분화 및 고사에 중요한 역할을 수행하는 멤브레인-스패닝 클래스 III RTK (membrane-spanning class III RTK)를 암호화한다. FLT3 유전자는 초기 골수 및 림프 전구세포에 의해 주로 발현된다 (McKenna, Hilary J. et al. Mice lacking flt3 ligand have deficient hematopoiesis affecting hematopoietic progenitor cells, dendritic cells, and natural killer cells. Blood. Jun 2000; 95: 3489-3497; Drexler, H. G. and H. Quentmeier (2004). "FLT3: receptor and ligand." Growth Factors 22(2): 71-3). FLT3에 대한 리간드는 골수 기질세포 및 다른 세포에 의해 발현되고 다른 성장인자와 상승적으로 작용하여 줄기세포, 전구세포, 수지상세포 및 자연살상세포의 증식을 자극한다. 조혈 질환은 이들 시스템의 예비-악성(pre-malignant) 질환이며, 예를 들어, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증(ET), 맥관성 골수양이형, 골수섬유증(MF), 골수양이형이 수반된 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성다혈구증(PV), 혈구감소증, 예비-악성 골수이형성 증후군과 같은 골수증식성 질환을 포함한다(Stirewalt, D. L. and J. P. Radich (2003). "The role of FLT3 in haematopoietic malignancies." Nat Rev Cancer 3(9): 650-65; Scheijen, B. 및 J. D. Griffin (2002). "Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease." Oncogene 21(21): 3314-33). 혈액암은 체내 혈액 형성 및 면역 시스템, 골수 및 림프 조직의 암이다. 정상 골수에서는 FLT3의 발현이 초기 전구세포에 한정되어 있는 반면에, 혈액암에서는 FLT3가 높은 수준으로 발현되거나 FLT3의 돌연변이로 인하여 FLT3 수용체 및 분자 경로의 하류가 제어불능한 양상으로 유도된다 (예를 들어 Ras 활성화). 혈액암의 예로는 백혈병, 림프종 (비호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전 골수성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 퇴행성 대세포 림프종(ALCL), 전 림프성 백혈병(PML), 연소성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 범혈구 골수이형성을 동반한 AML(AML/TMDS), 혼합계열 백혈병(MLL), 골수 이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 질환(MPD), 다발성 골수종(MM) 및 골수성 육종을 들 수 있다(Kottaridis, P. D., R. E. Gale, et al. (2003). "Flt3 mutations and leukaemia." Br J Haematol 122(4): 523-38). 골수성 육종은 또한 FLT3 돌연변이와 관련되어 있다(Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations in myeloid sarcoma. British Journal of Haematology. 2004 Sep. 126(6):785-91). 급성 골수성 백혈병(AML)은 성인 백혈병의 대다수를 차지하며, 어린이 백혈병의 15-20%를 차지한다. 2002년 미국에서는 약 11,000 명이 신규 AML 환자로 진단되었고, 8,000 명의 환자가 AML로 인하여 사망한 것으로 산정되었다(National Cancer Institute SEER database-http://seer.cancer.gov/.). AML의 진단은 전통적으로 조직검사 및 혈액 백혈구 계수에 의해 이루어졌지만, 최근 세포유전학 및 유전자 분석에 있어서의 발전으로 인해 AML이 유전자 이상, 임상적 특징 및 치료요법에 대한 반응에 있어서 상이한 별개 질병의 혼합체인 것으로 밝혀졌다. 최근에는 AML의 상이한 서브 타입(서브 타입은 세포유전학적 분석 및 질환 관련 단백질의 발현에 대한 면역조직학적 분석에 근거함)에 맞춤형 화학요법을 적용하는 시도가 어느 정도 성공적으로 이루어지기 시작했다. 통상적으로 AML의 치료는 유도 및 유도 후 치료의 두 단계로 이루어진다. 유도 치료는 통상 다우노루비신과 같은 안트라사이클린의 3회 투여에 이어 7-10일간 세포독성 사이타라빈을 정맥 볼루스 인퓨전하는 것으로 이루어진다. 이 요법은 60세 미만의 환자 70-80%, 60세 이상의 환자 약 50%에 대해서 관해 유도에 효과적이다(Burnett, A. K. (2002). "Acute myeloid leukemia: treatment of adults under 60 years." Rev Clin Exp Hematol 6(1): 26-45; Buchner T., W. Hiddemann, et al. (2002). "Acute myeloid leukemia: treatment over 60." Rev Clin Exp Hematol. 6(1):46-59.). 관해 유도 후에는 화학요법의 추가 적용 또는 골수 이식을 포함하는 몇가지 유도 후 선택이 있다. 유도 후 치료의 선택 및 효과는 환자의 연령 및 AML 서브 타입에 달려있다. 지난 10년 동안의 AML 진단 및 치료법의 발전에도 불구하고 65세 미만 환자의 5년 무병 생존율은 40%에 불과하고 65세 이상 환자의 5년 무병 생존율은 10% 미만이다. 따라서, 특히 65세 이상 환자의 AML에 관한 중대한 의학적 과제가 해결되지 못한 채 남아있다고 볼 수 있다. 상이한 서브 타입의 AML의 메카니즘에 관한 지식이 축적됨에 따라 어느 정도 보장된 결과를 나타내는 새로운 맞춤형 치료법이 등장하기 시작하고 있다. 재발성 난치 AML 치료의 성공적인 최근 일례는 유도 후 치료에 있어서의 파네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI)의 개발 및 사용이다. 파네실 트랜스퍼라제 억제제는 세포내 파네실 프로테인 트랜스퍼라제(FPT)의 강력하고 선택적인 억제제 그룹이다. FPT는 라민 단백질, Rho 패밀리 및 Ras의 작은 GTPase를 포함하여 광범위한 세포내 단백질의 지질 변형을 촉매함으로써 그들을 세포막 또는 세포내 격막에 편재되도록 유도한다. FTI 는 원래 Ras 종양 단백질 (oncoprotein)의 변역 후 파네실화 및 활성화를 방지하기 위하여 개발되었다(Prendergast G.C. and Rane, N. (2001) "Farnesyl Transferase Inhibtors: Mechanism and Applications" Expert Opin Investig Drugs. 10(12):2105-16). 최근의 연구 결과에 따르면 FTI에 의한 Nf-κB의 활성화의 억제는 Ras 의존성 Nf-κB의 억제를 통해 세포고사(apoptosis) 유도에 대한 민감성을 증가시키고 염증 유전자 발현을 억제 조절한다 (Takada, Y., et al. (2004). "Protein farnesyltransferase inhibitor (SCH 66336) abolishes NF-kappaB activation induced by various carcinogens and inflammatory stimuli leading to suppression of NF-kappaB-regulated gene expression and up-regulation of apoptosis." J Biol Chem 279, 26287-99). 종양학 분야의 관심사로서, Ras 및 Rho 패밀리의 종양 유전자의 FTI 억제는 시험관 내 및 생체 내에서 종양 세포의 분열 정지 및 고사를 일으킨다(Haluska P., G.K. Dy, A.A. Adjei. (2002) "Farnesyl transferase inhibitors as anticancer agents." Eur J Cancer. 38(13):1685-700). 임상적 관점에서 골수성 악성 종양, 특히 AML은 FTI 요법의 중요한 기회에 해당한다. 앞서 언급한 바와 같이, AML은 장기 생존율이 매우 낮으며 화학요법에 의해 유도되는 독성 및 내성율이 높은 질병이다 (특히 60세 이상의 환자의 경우). 또한 AML 세포의 증식 메카니즘은 Ras 및 Rho 패밀리의 작은 GTPase에 의존한다. AML 치료에 있어서 FTI의 효과를 뒷받침하는 전임상 결과가 다수 축적되는 가운데, R115777 (Zarnestra™, Johnson and Johnson), BMS-214662, CP-60974 (Pfizer) 및 Sch-6636 (lonafarnib, Schering-Plough)를 포함하는 FTI에 대한 몇 건의 임상시험이 시작되었다. FTI 계열의 화합물 중에서 가장 유망한 첨단 화합물은 ZARNESTRA®(R115777 또는 티피파니브)이다. 재발성 난치 AML 환자에 대한 임상 연구에서 티피파니브 치료는 약 30%의 반응율을 나타냈으며 2명의 환자에서는 완전 관해를 보였다(Lancet J.E., J.D. Rosenblatt, J.E. Karp. (2003) "Farnesyltransferase inhibitors and myeloid malignancies: phase I evidence of Zarnestra activity in high-risk leukemias." Semin Hematol. 39(3 Suppl 2):31-5). 시험에 참여한 환자 중에는 AML 환자에게 종종 나타나는 Ras 돌연변이를 가진 환자가 없었으므로, 이러한 반응은 환자의 Ras 돌연변이 상태에 무관하다. 그러나, 환자의 반응과 치료 개시 시점에서의 환자들의 MAP 키나아제 활성화 (Ras 및 Rho 단백질 활성의 하류 경로 표적) 사이에는 직접적인 상관 관계가 있었으며, 이는 다른 메카니즘에 의해 활성화되는 Ras/MAP 키나아제 경로의 활성이 환자 반응의 우수한 예보자가 됨을 제시한다(Lancet J. E., J. D. Rosenblatt, J. E. Karp. (2003) "Farnesyltransferase inhibitors and myeloid malignancies: phase I evidence of Zarnestra activity in high-risk leukemias." Semin Hematol. 39(3 Suppl 2): 31-5). 또한, 재발성 AML 환자들이 참여한 최근의 다기관 임상 2상에서 50명 중 17명이 완전 반응(골수 아세포 003c#5%)을 보였으며 50명 중 31명이 003e#50%의 골수 아세포 감소를 나타내었다(Gotlib, J (2005) "Farnesyltransferase inhibitor therapy in acute myelogenous leukemia." Curr. Hematol. Rep.; 4(1):77-84). 임상시험의 반응 환자들에게서 FTI 치료에 의해 조절된 유전자를 예비 분석한 결과, MAP 키나아제 경로의 단백질들에 대한 효과가 확인되었다. 이상의 유망한 결과들은 당업자로 하여금 가까운 장래에 티피파니브가 임상적으로 사용될 것임을 예견하게 한다. 최근에, AML 치료를 위한 추가의 표적으로서 MDS 및 ALL을 가진 환자군이 출현하였다. 수용체 타이로신 키나아제, FLT3 및 FLT3의 돌연변이가 AML의 진행에 중심적 역할을 하는 것으로 판명되었다. FLT3 활성과 질병을 연계하는 다수의 연구들이 개관문헌에 광범위하게 요약되어 있다(Gilliland, D. G. and J. D. Griffin (2002). "The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia." Blood 100(5): 1532-42; Stirewalt, D. L. and J. P. Radich (2003). "The role of FLT3 in haematopoietic malignancies." Nat Rev Cancer 3(9): 650-65). 90% 이상의 AML 환자들이 미분화 세포 상에 FLT3 발현을 나타낸다. 현재는 약 30-40%의 AML 환자들이 FLT3의 활성화 돌연변이를 가지고 있음이 알려짐으로써, FLT3 돌연변이는 AML 환자들의 가장 공통적인 돌연변이가 되었다. FLT3의 활성화 돌연변이에는 두가지 부류가 알려져 있다. 하나는 수용체의 병치막 부위의 4-40 아미노산의 중복(ITD 돌연변이)이고 (환자의 25-30%), 다른 하나는 키나아제 영역의 점 돌연변이이다 (환자의 5-7%). 상기의 수용체 돌연변이는 Ras/MAP 키나아제, PI3 키나아제/AKT, 및 STAT 경로를 포함하는 다중 신호전달 경로의 구조 활성화를 야기한다. 또한 FLT3ITD 돌연변이는 초기 골수 세포의 분화를 감소시키는 것으로 확인되었다. 더욱 중요한 것은, ITD 돌연변이를 가진 환자들은 관해 유도율이 낮고 관해 시간이 감소하며, 전반적으로 예후가 불량하다는 점이다. FLT3ITD 돌연변이는 MLL 유전자의 재배열을 가진 ALL 및 MDS 환자의 소집단에서도 발견된다. MDS 및 ALL에서의 FLT3ITD 돌연변이의 존재는 당해 환자들의 질병 진행의 가속화 및 예후 불량과도 연계되어 있다(Shih L. Y. et al., (2004) "Internal tandem duplication of fms-like tyrosine kinase 3 is associated with poor outcome in patients with myelodysplastic syndrome." Cancer, 101; 989-98; Armstrong, S.A. et al., (2004) "FLT3 mutations in childhood acute lymphoblastic leukemia." Blood. 103: 3544-6). 현재까지는 키나아제 영역의 점 돌연변이 또는 야생형 수용체의 과발현이 질병의 원인임을 제시하는 강력한 증거가 없으나, FLT3 발현은 질병의 진행에 기여하는 것으로 보인다. 이상의 전임상 및 임상적 증거의 축적을 바탕으로 다수의 FLT3 억제제들이 개발되어 현재 전임상 및 임상 시험을 통해 평가중에 있다. AML 치료를 위해 부각되는 전략은 표적 지향적 치료제와 전통적 세포독성 약제를 유도중 또는 유도후 요법에 조합하는 것이다. 최근에 발행된 문헌에 의하면 세포독성 약제(사이타라빈 또는 다우노루비신) 및 FLT3 억제제의 조합이 FLT3ITD를 발현하는 AML 세포의 성장을 억제함이 입증되었다(Levis, M., R. Pham, et al. (2004). "In vitro studies of a FLT3 inhibitor combined with chemotherapy: sequence of administration is important to achieve synergistic cytotoxic effects." Blood 104(4): 1145-50; Yee KW, Schittenhelm M, O'Farrell AM, Town AR, McGreevey L, Bainbridge T, Cherrington JM, Heinrich MC. (2004) "Synergistic effect of SU11248 with cytarabine or daunorubicin on FLT3ITD-positive leukemic cells." Blood. 104(13):4202-9). 따라서 본 발명은 FLT3를 발현하는 세포 증식성 질환을 치료하기 위하여 본 명세서에 언급된 신규한 FLT3 키나아제 억제제 및 파네실 트랜스퍼라제 억제제를 공동투여(동시 또는 순차적)하는 상승적 치료법을 제공한다. 현재 다양한 FTase 억제제가 공지되어 있다. 본원 발명에서 사용하기에 적합한 FTIs는 본원에 그 전체 내용이 참고로 포함되는 WO-97/21701 및 US 6,037,350에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 화학식 (I), (II) 및 (III)의 파네실 트랜스퍼라제 억제성 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체의 제조, 제제화 및 약제학적 성질과 함께 생체내에서 화학식 (I)의 화합물로 대사되는 화학식 (II) 및 (III)의 중간체를 기술하고 있다. 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 하기 식으로 나타낼 수 있으며 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성체를 포함한다: 상기 식에서 점선은 임의 결합을 나타내고; X 는 산소 또는 황을 나타내며; R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 또는 -Alk1-S(O)2-R9의 래디칼을 나타내고, 여기에서 Alk1 는 C1-6알칸디일을 나타내며, R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-8알킬아미노를 나타내고; R2, R3 및 R16 은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸릴을 나타내거나; 인접한 위치의 R2 및 R3 가 함께, 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며: -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는 -CH=CH-CH=CH- (a-6); R4 및 R5 은 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬을 나타내고; R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노를 나타내거나, 인접한 위치의 R6 및 R7이 함께 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며: -O-CH2-O- (c-1), 또는 -CH=CH-CH=CH- (c-2); R8 은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 카복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 또는 하기 화학식의 래디칼을 나타내고: -O-R10 (b-1), -S-R10 (b-2), -N-R11R12 (b-3), 여기에서 R10 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk2-OR13 또는 -Alk2-NR14R15의 래디칼을 나타내며; R11 은 수소, C1-12알킬, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬을 나타내고; R12 은 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카보닐, Ar2C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐아미노, 또는 화학식 -Alk2-OR13 또는 -Alk2-NR14R15의 래디칼을 나타내며; 여기에서 Alk2 는 C1-6알칸디일을 나타내고; R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬을 나타내며; R14 는 수소, C1-6알킬, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬을 나타내고; R15 는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬을 나타내며; R17 은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, Ar1을 나타내고; R18 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로를 나타내며; R19 는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고; Ar1 은 페닐, 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로에 의해 치환된 페닐을 나타내며; Ar2 는 페닐, 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 본원에 그 전체 내용이 참고로 포함되는 WO-97/16443 및 US 5,968,952는 화학식 (IV)의 파네실 트랜스퍼라제 억제성 화합물의 제조, 제제화 및 약제학적 성질과 함께 생체내에서 화학식 (IV)의 화합물로 대사되는 화학식 (V) 및 (VI)의 중간체를 기술하고 있다. 화학식 (IV), (V) 및 (VI)의 화합물은 하기 식으로 나타낼 수 있으며 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성체를 포함한다: 상기 식에서 점선은 임의 결합을 나타내며; X 는 산소 또는 황을 나타내고; R1 은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 또는 -Alk1-S(O)2-R9의 래디칼을 나타내며, 여기에서 Alk1 은 C1-6알칸디일을 나타내고, R9 는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-8알킬아미노를 나타내며; R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐을 나타내거나; 인접한 위치의 R2 및 R3 가 함께, 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있고: -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는 -CH=CH-CH=CH- (a-6); R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, Ar1, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬을 나타내며; R6 및 R7 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 Ar2옥시를 나타내고; R8 은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬을 나타내며; R10 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로를 나타내고; R11 은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며; Ar1 은 페닐, 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로에 의해 치환된 페닐을 나타내며; Ar2 는 페닐, 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 본원에 그 전체 내용이 참고로 포함되는 WO-98/40383 및 US 6,187,786는 화학식 (VII)의 파네실 트랜스퍼라제 억제성 화합물, 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체의 제조, 제제화 및 약제학적 성질을 기술하고 있다: 상기 식에서 점선은 임의 결합을 나타내고; X 는 산소 또는 황을 나타내며; -A- 는 하기 구조식의 2가 래디칼을 나타내고: -CH=CH- (a-1), -CH2-S- (a-6), -CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-S- (a-7), -CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH=N- (a-8), -CH2-O- (a-4), -N=N- (a-9), 또는 -CH2-CH2-O- (a-5), -CO-NH- (a-10); 여기에서 임의로 하나의 수소 원자는 C1-4알킬 또는 Ar1에 의해 대체될 수 있고; R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar2, Ar2-C1-6알킬, Ar2-옥시, Ar2-C1-6알킬옥시를 나타내거나; 인접한 위치의 R1 및 R2 는 함께 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며: -O-CH2-O- (b-1), -O-CH2-CH2-O- (b-2), -O-CH=CH- (b-3), -O-CH2-CH2- (b-4), -O-CH2-CH2-CH2- (b-5), 또는 -CH=CH-CH=CH- (b-6); R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar3-옥시, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노, 트리할로메틸, 트리할로메톡시를 나타내거나, 인접한 위치의 R3 및 R4 는 함께 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있고: -O-CH2-O- (c-1), -O-CH2-CH2-O- (c-2), 또는 -CH=CH-CH=CH- (c-3); R5 는 하기 화학식의 래디칼을 나타내며: 여기에서, R13 은 수소, 할로, Ar4, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬을 나타내고; R14 는 수소, C1-6알킬 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐을 나타내며; R6 는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, Ar5, Ar5-C1-6알킬옥시C1-6알킬; 또는 하기 화학식을 래디칼을 나타내고: -O-R7 (e-1), -S-R7 (e-2), -N-R8R9 (e-3), 여기에서 R7 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar6, Ar6-C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk-OR10 또는 -Alk-NR11R12의 래디칼을 나타내며; R8 은 수소, C1-6알킬, Ar7 or Ar7-C1-6알킬을 나타내고; R9 는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, Ar8, Ar8-C1-6알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, Ar8-카보닐, Ar8-C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐아미노, 또는 화학식 -Alk-OR10 또는 -Alk-NR11R12의 래디칼을 나타내며; 여기에서 Alk 는 C1-6알칸디일을 나타내고; R10 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar9 또는 Ar9-C1-6알킬을 나타내며; R11 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar10 또는 Ar10-C1-6알킬을 나타내고; R12 는 수소, C1-6알킬, Ar11 또는 Ar11-C1-6알킬을 나타내며; Ar1 내지 Ar11 은 각각 독립적으로 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐로부터 선택된다. 본원에 그 전체 내용이 참고로 포함되는 WO-98/49157 및 US 6,117,432는 화학식 (VIII)의 파네실 트랜스퍼라제 억제성 화합물, 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체의 제조, 제제화 및 약제학적 성질을 기술하고 있다: 상기 식에서 점선은 임의 결합을 나타내고; X 는 산소 또는 황을 나타내며; R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar1C1-6알킬, Ar1옥시 또는 Ar1C1-6알킬옥시를 나타내고; R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar1옥시, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시를 나타내며; R5 는 수소, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, Ar1, Ar1C1-6알킬옥시C1-6알킬; 또는 하기 화학식의 래디칼을 나타내고: -O-R10 (a-1), -S-R10 (a-2), -N-R11R12 (a-3), 여기에서 R10 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar1, Ar1C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk-OR13 또는 -Alk-NR14R15의 래디칼을 나타내며; R11 은 수소, C1-6알킬, Ar1 또는 Ar1C1-6알킬을 나타내고; R12 는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, Ar1, Ar1C1-6알킬, C1-6알킬카보닐-C1-6알킬, Ar1카보닐, Ar1C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐아미노, 또는 화학식 -Alk-OR13 또는 -Alk-NR14R15의 래디칼을 나타내며; 여기에서 Alk 는 C1-6알칸디일을 나타내고; R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1 또는 Ar1C1-6알킬을 나타내며; R14 는 수소, C1-6알킬, Ar1 또는 Ar1C1-6알킬을 나타내고; R15 는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar1 또는 Ar1C1-6알킬을 나타내며; R6 는 하기 화학식의 래디칼을 나타내고: 여기에서 R16 은 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오C1-6알킬, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬을 나타내며; R17 은 수소, C1-6알킬 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐을 나타내고; R7 은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며, 이때 점선은 결합을 나타내지 않고; R8 은 수소, C1-6알킬 또는 Ar2CH2 또는 Het1CH2를 나타내며; R9 는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로를 나타내거나; R8 및 R9 는 함께 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성하고: -CH=CH- (c-1), -CH2-CH2- (c-2), -CH2-CH2-CH2- (c-3), -CH2-O- (c-4), 또는 -CH2-CH2-O- (c-5); Ar1 은 페닐; 또는 서로 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며; Ar2 는 페닐; 또는 서로 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고; Het1 은 피리디닐; 또는 서로 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐을 나타낸다. 본원에 그 전체 내용이 참고로 포함되는 WO-00/39082 및 US 6,458,800은 화학식 (IX)의 파네실 트랜스퍼라제 억제성 화합물, 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체의 제조, 제제화 및 약제학적 성질을 기술하고 있다: 상기 식에서 =X1-X2-X3- 는 하기 화학식의 3가 래디칼을 나타내고: =N-CR6=CR7- (x-1), =CR6-CR7=CR8- (x-6), =N-N=CR6- (x-2), =CR6-N=CR7- (x-7), =N-NH-C(=O)- (x-3), =CR6-NH-C(=O)- (x-8), 또는 =N-N=N- (x-4), =CR6-N=N- (x-9); =N-CR6=N- (x-5), 여기에서 각각의 R6, R7 및 R8 은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알킬옥시, 아릴옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 시아노, 아미노, 티오, C1-4알킬티오, 아릴티오 또는 아릴을 나타내며; 003e#Y1-Y2- 는 하기 화학식의 3가 래디칼을 나타내고: 003e#CH-CHR9- (y-1), 003e#C=N- (y-2), 003e#CH-NR9- (y-3), 또는 003e#C=CR9- (y-4); 여기에서 각각의 R9 는 독립적으로 수소, 할로, 할로카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시C1-4알킬, 시아노, 카복실, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 아릴을 나타내며; r 및 s 는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고; t 는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며; 각각의 R1 및 R2 는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴옥시 또는 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬을 나타내거나; 페닐환 상에서 서로 인접한 2개의 R1 또는 R2 치환체는 함께 독립적으로 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있고: -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O=CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는 -CH=CH-CH=CH- (a-6); R3 는 수소, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 아릴, 아릴C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 하기 화학식의 래디칼을 나타내며: -O-R10 (b-1), -S-R10 (b-2), -NR11R12 (b-3), 여기에서 R10 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk-OR13 또는 -Alk-NR14R15의 래디칼을 나타내고; R11 은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬을 나타내며; R12 는 수소, C1-6알킬, 아릴, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 할로C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐을 나타내고, 여기에서 알킬 부위는 아릴, C1-3알킬옥시카보닐, 아미노카보닐카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 화학식 -Alk-OR13 또는 -Alk-NR14R15 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 여기에서 Alk 는 C1-6알칸디일을 나타내고; R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬을 나타내며; R14 는 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬을 나타내고; R15 는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴 또는 아릴C1-6알킬을 나타내며; R4 는 하기 화학식의 래디칼을 나타내고: 여기에서 R16 은 수소, 할로, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오C1-6알킬, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬을 나타내며; R16 은 또한 화학식 (c-1) 또는 (c-2)의 이미다졸환 상의 질소원자들 중 하나에 결합할 수 있고, 이 경우에 질소에 결합된 R16 은 수소, 아릴, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬로 한정되며; R17 은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐을 나타내고; R5 는 C1-6알킬 , C1-6알킬옥시 또는 할로를 나타내며; 아릴은 페닐, 나프탈레닐, 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타낸다. 상기 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 또는 (IX)의 파네실 트랜스퍼라제 억제제 이외에 공지된 파네실 트랜스퍼라제 억제제로는 다음의 것을 들 수 있다: 아글라빈(Arglabin), 즉, 1(R)-10-에폭시-5(S),7(S)-구아이아-3(4),11(13)-디엔-6,12-올라이드 (WO-98/28303: NuOncology Labs); 페릴릴 알콜(perrilyl alcohol) (WO-99/45912: Wisconsin Genetics); SCH-66336, 즉, (+)-(R)-4-[2-[4-(3,10-디브로모-8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸]피페리딘-1-카복사미드 (US 5,874,442: Schering); L778123, 즉, 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논 (WO-00/01691: Merck); 화합물 2(S)-[2(S)-[2(R)-아미노-3-머캅토]프로필아미노-3(S)-메틸]-펜틸옥시-3-페닐프로피오닐-메티오닌 설폰 (WO-94/10138: Merck); 및 BMS 214662, 즉, (R)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-(IH-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아자핀-7-카보니트릴 (WO 97/30992: Bristol Myers Squibb); 및 화이자 화합물 (A) 및 (B) (WO-00/12498 및 WO-00/12499): 당분야에 공지된 FLT3 키나아제 억제제는 다음과 같다: AG1295 및 AG1296; 레스타우르티니브 (CEP 701, 이전명 KT-5555, Kyowa Hakko, Cephalon이 라이센스 취득); CEP-5214 및 CEP-7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-10 및 IMC-EB10 (ImClone Systems Inc.); GTP 14564 (Merk Biosciences UK). 미도스타우린 (PKC 412, Novartis AG); MLN 608 (Millennium USA); MLN-518 (이전명 CT53518, COR Therapeutics Inc., Millennium Pharmaceuticals Inc.가 라이센스 취득); MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.); SU-11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 및 SU 5614; THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528 및 VX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA, Novartis (Switzerland)와 Merck 0026# Co USA가 라이센스 취득); 및 XL 999 (Exelixis USA). 또한 하기 문헌을 참고할 수 있다(Levis, M., K. F. Tse, et al. (2001) "A FLT3 tyrosine kinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internal tandem duplication mutations." Blood 98(3): 885-7; Tse KF, et al. (2001) Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor. Leukemia. Jul; 15(7):1001-10; Smith, B. Douglas et al. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood, May 2004; 103: 3669-3676; Griswold, Ian J. et al. Effects of MLN518, A Dual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis. Blood, Jul 2004; [Epub ahead of print]; Yee, Kevin W. H. et al. SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase, Blood, Sep 2002; 100: 2941-294; O'Farrell, Anne-Marie et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood, May 2003; 101: 3597-3605; Stone, R.M. et al. PKC 412 FLT3 inhibitor therapy in AML:results of a phase II trial. Ann Hematol. 2004; 83 Suppl 1:S89-90; 및 Murata, K. et al. Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564, a movel tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol Chem. 2003 Aug 29; 278(35):32892-8; Levis, Mark et al. Novel FLT3 tyrosine kinase inhibitors. Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12) 1951-1962; Levis, Mark et al. Small Molecule FLT3 tyrosine Kinase Inhibitors. Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193). 발명의 요약 본 발명은 FLT3 키나아제 억제제 및 파네실 트랜스퍼라제 억제제를 투여함을 특징으로 하여 세포 또는 대상에서 FLT3 타이로신 키나아제 활성 또는 발현을 억제하거나 FLT3 키나아제 활성 또는 발현을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 일반적으로 대상에게 예방적으로 유효한 양의 FLT3 키나아제 억제제 및 파네실 트랜스퍼라제 억제제를 투여함을 특징으로 하여, 세포 증식성 질환 또는 FLT3 관련 질환이 전개될 위험성이 있는 (전개되기 쉬운) 대상을 예방적 및 치료적으로 치료하는 방법에 관한 것이다. FLT3 키나아제 억제제 및 파네실 트랜스퍼라제 억제제는 FLT3 키나아제 억제제, 파네실 트랜스퍼라제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 단위형 약제학적 조성물로서 투여될 수도 있고, (1) FLT3 키나아제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제1 약제학적 조성물과 (2) 파네실 트랜스퍼라제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제2 약제학적 조성물로 분리된 약제학적 조성물로서 투여될 수도 있다. 또한, 본 발명의 범위에는 대상에게 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 FLT3 키나아제 억제제, 파네실 트랜스퍼라제 억제제와 함께 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 및 면역 요법을 포함하는 다른 항-세포증식 요법(들)을 하나 이상 적용함을 특징으로 하여 세포 증식성 질환 또는 FLT3 관련 질환의 개시를 치료하거나 억제하는 다중 성분 요법이 포함된다. 본 발명의 다른 구체예, 특징, 이점 및 대상은 도면과 함께 하기 발명의 상세한 설명에 의해 충분히 설명될 것이다.