섭취행동에 관한 신규 화합물들 및 이들의 효능 document_id A220623062779

세계보건기구(WHO)에 따르면, 10억 이상의 성인들이 과체중이고, 이중 적어도 3억이 임상적인 비만으로 비만이 세계적인 유행성을 띈다. 더불어, WHO는 유럽에서 연 250,000명의 사망 및 전세계에서 연 250만명의 사망이 체중에 관련된 것이라고 추정하고 있다(World Health Organisation, Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health, 2004). 비만의 원인은 복잡하고 다양한 요인들이 있다. 비만이 자기-통제의 단순한 문제가 아니라 식욕 조절 및 에너지 대사에 관련된 복합성 질병이라고 제시하는 증거가 증가하고 있다. 더불어, 비만은 인구의 증가된 질환 및 사망과 관련된 다양한 조건과 관련되어 있다. 비만의 원인론이 명확하게 확립되지 않았음에도 불구하고, 유전, 대사, 생화학, 문화 및 사회적 요인들이 기여한다고 믿고 있다. 일반적으로, 비만은 개인의 체지방이 과도한 건강위험(health risk)에 있는 상태로 설명되고 있다. 비만이 증가된 질환 및 사망과 관련이 있다는 유력한 증거가 있다. 심혈관 질환 위험 및 제 2형 당뇨병 질환과 같은 질환의 위험은 증가된 체질량지수(BMI)와 독립적으로 증가한다. 실제로, 상기 위험은 BMI 지수가 24.9 보다 더 큰 경우, 여성의 심장 질환의 위험에서 5% 증가, 및 남성의 심장 질환의 위험에서 7% 증가하는 것으로 정량화될 수 있다(Kenchaiah et al., N. Engl. J. Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med. 347:358, 2002). 더불어, 비만 또는 과체중 사람의 체중 감량은 중요한 질병 위험 인자를 줄인다는 실질적인 증거가 있다. 과체중 및 비만인 성인이 초기 체중의 10% 감량은 고혈압, 고지혈 및 고혈당과 같은 위험 인자의 감소와 관련되었다. 식이요법 및 운동은 체중인 늘어나는 것을 감소하고 체중 감량을 촉진하는 간단한 과정을 제공함에도 불구하고, 과체중 및 비만인 사람들은 효율적으로 체중을 감량하기 위한 요소들을 충분히 제어할 수 없다. 약물요법이 이용가능하다; 미국 FDA에 의해 승인받은 여러 체중 감량 약물들은 포괄적인 체중 감량 프로그램의 일부로 사용될 수 있다. 그러나, 상기 다양한 약들은 심각한 부작용들을 가지고 있다. 식욕 억제제로 널리 사용되는 예로서는 시부트라민(sibutramine)(McNeely, W et al., Drugs, 1998, 56(6), 1093-1124)이 있다. 시부트라민의 주 및 보조 대사 산물은 약학적 활성이 있고, 이들은 세로토닌(serotonin) 및 노르아드레날린(noradrenaline) 재흡수를 억제함으로써 비만 및 열 생성의 증진을 유도하는 것으로 고려된다. 다소 덜 침습적인 방법이 실패하고 환자가 질환 및 사망과 관련된 비만이 고도로 위험한 상태에 있을 때, 체중 감량 수술은 임상적 중증 비만 환자가 신중하게 선택하는 사항이다. 그러나, 상기 치료법은 높은 위험성이 있어 단지 한정된 환자에서만 허용될 수 있다(Wolfe and Morton, JAMA, 2005, 294,1960-1963). 이는 비만인 사람뿐만 아니라 체중을 감량하려는 사람들에게도 마찬가지이다. 권장 범위 내의 사람들, 예를 들어 권장범위의 상위에 있는 사람은 이상적인 체중에 더 가깝게 만들기 위해서 그들의 체중을 감량하기를 원한다. 옥신토모듈린(Oxyntomodulin)(이하, oxm으로 나타낸다)은 뇌 및 창자에서 전-후 글루카곤 전구체(pre-pro glucagon precursor)의 조직-특이적 과정으로부터 산출된(Holst, Ann Rev Physiol, 1997, 59:257-271), 8개의 아미노산 카복시말단 연장을 가지는, 글루카곤의 전체 29개 아미노산 서열을 포함하는 글루카곤 계열의 37개의 아미노산 펩티드이다(Sherwood et al, Endocrine Reviews, 2000, 21(6): 619-670). oxm을 쥐의 뇌혈관 내부를 통한 투여, 및 뇌혈관 외부 및 시상하부의 아치형 핵(arcute nuclei)으로의 주입으로 인해 재섭취가 억제한다(Dakin et al, Endocrinology, 2001, 142:4244-4250; Dakin et al, Endocrinology, 2004, 145:2687-2695). 만성적인 중추 투여는 체중 감소 및 음식 섭취를 줄인다(Dakin et al, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 283: E1173-E1177). 또한, 매일 두 번의 말초의 투여는 체중 축적 및 비만을 줄인다(Dakin et al, Endocrinology, 2004, 145:2687-2695). WO 03/022304는 비만 분야에서, 식욕, 식이, 음식 섭취, 에너지 소비 및 칼로리 섭취를 조절하는데 이용되는 약제로서 천연형의 oxm 형태 및 이들의 유도체의 용도를 기재하고 있다. 임상 실험은 정맥주사로 주사된 oxm이 효과적인 식욕 억제제임을 보여준다(Cohen et al, J. Clin. Endocrinol Metab, 2003, 88(10): 4696-4701). 인간의 체중감량에 대한 oxm 효능의 연구에서, 인간 지원자에게 28일 동안 매일 3번 1.8 mg(대략 400 nmol)의 oxm의 피하주사는 체중의 상당한 감량을 가져올 수 있음을 규명하였다(Wynne et al, Diabetes, 2005, 54: 2390-2395). 펩티드들은 의학적 용도에 널리 사용된다. 기존의 펩티드들 또는 이들의 유도체들은 치료적으로 사용됨에도 불구하고, 이들은 일반적으로 높은 제거율 및/또는 분해에 대한 민감성을 가지는 것으로 규명되었다. 특히, 치료 물질의 높은 제거율 또는 급속한 분해는, 상기 치료 물질의 반복된 투여가 요구되어 지고, 이에 환자의 적응을 감소시킴으로써 치료 비용이 증가하고, 장시간에 걸쳐서 높은 혈압이 유지되는 경우에는 이용이 불편하다. 검은과부거미(black widow spider, Latrodectus tredecimguttatus)의 베놈(venome)으로부터 분리된 연접전 신경독(presynaptic neurotoxin)인 알파-라트로톡신(α-latrotoxin) 수용체는 글루카곤(glucagon), 글루카곤-유사 펩티드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2(GLP-2), 포도당-의존성 인슐린 자극 펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), GH-방출 호르몬(GH-releasing hormone, GRF), 펩티드 히스티딘-메티오닌(peptide histidine-methionine, PHM), PACAP, 세크레틴(secretin) 및 혈관 장의 폴리펩티드(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)를 포함하는 글루카곤 계열에 대한 수용체를 포함하는 GTP-결합 단백질-연결 수용체(GTP-binding protein-coupled receptors) 계열에 상당한 아미노산 서열상의 상동성을 보여준다. 길라 몬스터(Gila monster, Heloderma suspectum)의 침샘으로부터 분리된 39개의 아미노산 펩티드인 알파-라트로톡신(α-latrotoxin) 및 엑센딘(exendin)-4(이하, 엑센딘(exendin)이라 한다)의 1차 아미노산 서열들의 비교를 통해 호르몬(글루카곤, GLP-1, VIP, oxm) 및 신경펩티드(neuropeptides, PACAP)의 글루카곤 계열들에서 보존되는 것으로 알려진 보존된 서열이 규명되었다(Holz and Habener, Comp Biochem Physiol, 1998, Part B 121: 177-184). 과체중 및 비만 대상에서 체중 감량의 효능에 이용, 또는 당뇨병 및 섭식장애와 같은 과체중에 관련된 상태를 가지는 환자들을 치료하기 위해 이용될 수 있는 물질이 요구된다. 특히, 기존의 oxm 보다 더 높은 효능, 및 더 오래 지속되거나 치료적으로 더 유용한 수준의 활성, 및 더 낮은 제거율을 보여주는 oxm과 구조적으로 유사한 물질이 요구된다.