변형된 포어 형성 단백질을 이용하여 양성 전립선 비대를치료하거나 예방하는 방법 document_id A220623062804

많은 세포용해성 단백질은 [Lesieur et al. MoI. Membr. Biol. 14:45064, 1997]에 기재되어 있다. 이 천연발생 세포독성 단백질은 포유류의 단백질 예를 들어 퍼포린, 및 세균의 단백질 예를 들어 에어로모나스 히드로필라(Aeromonas hydrophila)에 의해 생성되는 에어로라이신(aerolysin), 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의해 생성되는 α-헤몰리신(hemolysin), 클로스트리듐 셉티컴(Clostridium septicum)에 의해 생성되는 알파 독소(alpha toxin), 바실러스 튜린지엔시스(Bacillus thuringiensis)에 의해 생성되는 δ-독소, 탄저병(anthrax) 보호성 항원, 비브리오 콜레라 VCC 독소, 스태필로코쿠스 류코시딘(Staphylococcus leucocidins), 래티포러스 설퍼레우스(Laetiporus sulphureus)로부터의 LSL 독소, 클로스트리듐 퍼프린젠(Clostridium perfringens)으로부터의 엡실론 독소, 및 자포동물 종(Cnidaria spp.)에 의해 생성되는 하이드랄리신(hydralysins)을 포함한다. 이 세포독성 단백질들 중 몇몇, 예를 들어 프로에어로라이신 및 알파 독소는 불활성 전독소(protoxin)로서 합성된다. 이 전독소는 구별된 기능들을 포함하는데 이들은 전독소의 세포와의 결합을 가능하게 하는 결합 도메인, 독소 도메인 및 단백질 분해 효소 분열 부위를 포함하는 N-말단 또는 C-말단 억제 펩티드 도메인을 포함한다. 단백질 분해 효소 분열 부위에서의 억제 펩티드 영역의 분열은 전독소의 활성화를 야기하며, 원형질막에서의 세포독소의 올리고머화를 이끌고, 빠른 세포용해성 세포 사멸을 이끄는 포어를 생성한다[Rossjohn et al. J. Struct. Biol. 121:92-100, 1998]. 포어 형성은 물리적으로 세포 막을 방해하고, 비-증식 세포(다시 말해 G0 정지상태)를 포함하는, 세포 주기의 모든 단계에서 세포의 사멸의 결과를 야기한다. 이 세포독소는 이들이 치사시킬 수 있는 세포의 타입에 특이적이지 않으며, 이들의 결합 영역이 대부분의 세포에서 발견되는 분자들을 표적하기 때문이고, 이들은 일반적으로 세포 특이적이지 않은 단백질 분해 효소에 의해 활성화된다. 세포용해성 포어 형성 단백질 또는 이 단백질들의 변형된 버전은 암의 치료를 위한 잠재적 치료학으로서 제안되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,777,078호는 세포를 용해(lyse)시키기 위해, 단백질 분해를 포함하는, 다수의 조건에 의한 세포의 표면에서 활성되는 포어 형성 작용제를 기재하고 있다. 이 포어 형성 작용제는 동물에서 병리 조건과 관련되는 원하지 않는 세포들을 파괴하기 위해 일반적으로 사용될 수 있다. 이러한 세포들은 제한되지는 않지만 종양 세포, 바이러스에 만성적으로 감염된 세포, 또는 부적당하게 조절되거나 발현되는 경우에 질병 상태를 야기하는 세포, 예를 들어 면역 시스템의 세포를 포함한다. WO 98/020135은 선택성 독성을 위해 변형된 녹농균(Pseudomonas) 외독소 전단백질(proprotein)에 관련된 조성물 및 방법을 기재하고 있다. 외독소는 변형되어 전단백질에서 단백질 분해 효소 민감성 서열의 삽입에 의해 바람직한 단백질 분해 효소에 의해 활성화된다. 한 예에서, 외독소는 프로스테이트 전립선 암 세포를 표적하고 죽이는 목적을 위해 전립선 특이적 항원(prostate specific antigen: PSA) 분열 부위를 삽입하기 위해 변형된다. 미국 특허 출원 제 2004/0235095호는 전립선 및 다른 암의 치료를 위한 변형된 세포용해성 포어 형성 단백질의 사용을 기재하고 있다. 세포용해성 단백질은 전립선 특이적 표적 도메인 및/또는 전립선 특이적 분열 부위를 포함하도록 변형될 수 있고, 전립선 암 세포를 선택적으로 표적하고 죽이도록 사용될 수 있다. 암은 종양 덩어리를 형성하기 위해 증식하는 정상 세포로부터의 비 정상적, 또는 종양(neoplastic) 세포의 수의 증가, 이 종양성 종양(neoplastic tumor) 세포에 의한 인접 조직의 침입, 및 혈관계 및 림프계를 통해 부위 림프절로 및 대사로 불리는 프로세스를 통해 먼 부위에 점진적으로 퍼지는 악성 세포의 생성에 의해 특징된다. 암성(cancerous) 상태에서, 세포는 정상 세포가 성장하지 않을 조건 하에서 증식된다. 정상 세포와 같이 않게, 일반적으로, 암 세포는 복제를 계속하며, 이들은 분화를 하지 않거나 성숙하게 되지 않고, 이들은 신체 내 근원 조직으로부터 다른 위치로 퍼지는 능력이 있다. 암 세포의 이 특성들은 일반적으로 정상 세포에서의 그것과 비교하여, 이 세포들 내 유전자 발현의 상대적 패턴에서의 변화로부터의 결과이다. 암의 치료를 위한 치료법을 개발하기 위한 많은 노력은 정상 세포와 암세포 사이의 유전자 발현에서의 차이를 고려하는데 초점을 맞추고 있고, 암 세포에 특이적인 분자 마커를 사용하여 암 세포를 표적하는데 초점을 맞추고 있다. 대조적으로는, 전립선 비대(benign prostatic hyperplasia : BPH)는 나이에 따른 전립선 성장의 자연적 진행의 결과로서 전립선의 비대로부터 기인하는 암성 질환은 아니다. 전립선의 비대는 증가된 전립선 세포 증식의 결과일 수 있거나, 전립선 세포 크기에서의 증가의 결과일 수 있다. 이 진행성 전립선 성장은 최근까지 삶에 문제를 일으키지 않았다. 건강 국제 기구(National Institute of Health : NIH)는 60대에 60%의 미국 남성이 BPH의 몇몇 증상을 가지고 있고 그 질환은 70대 및 80대에 90% 초과의 남성에 영향을 주는 것으로 평가하였다. 50대 이상의 세계적으로 약 115 백만 남성은 BPH의 다양한 정도를 가진다. 노령화에 기인하여, 보급은 다음 20년을 넘어 실질적으로 증가될 것이 기대된다. 심각한 BPH는 여러 문제 예를 들어 요로감염, 방광 및 콩팥 손상, 방광돌을 포함하고, 실금 및 대부분 심각한 육안적 혈뇨 및 폐쇄요로병증에 기인하는 신부전을 일으킬 수 있다. BPH를 치료하는데 현재 유용한 여러 전략이 있다. 이들은 대기요법(watchful waiting), 의학적 치료 예를 들어 알파 블록커 치료 및 피나스테라이드(finasteride) 치료, 풍선 확장술 및 여러 수술적 방법 예를 들어 전립선의 경요도 절제(TUIP), 전립선의 요도 절제(TURP), 및 오픈 전립샘제제술(prostatectomy)을 포함한다. 치료들이 임의의 부정적 결과 없는 것은 거의 없고, 이는 특히 BPH를 위한 치료에서 특히 그렇고, 이용가능한 치료의 이점 및 결점 사이에 정확한 균형적 역할이 있다. 현재 BPH를 위한 치료에 뒤따르는 해로운 점은 발기불능(약 4% 내지 40% 범위의 여러 수술 과정 때문에, 발기불능의 발생률은 또한 몇몇 의학적 치료 후에 또한 증가된다), 실금(총 요실금의 1%에 다다르는, 수술 후 스트레스 실금 약 3%), 및 재치료의 필요성을 포함한다. 공개된 데이터의 통합된 분석은 수술 중 발생될 수 있는 사망의 평균 확률(수술의 90 일 내 사망)이 TURP에 대해 1.5%였다는 것이다. 개수술에 대해서, 2.4% 였고, 풍선 확장술에 대해서는 3.5% 였다. 현재, 가장 공통적으로 사용되는 호르몬 치료는 피나스테라이드(finasteride)의 구강 투여이다. 메르크 0026# 코 인크, 화이트하우스 스테이션, N.J.(Merck 0026# Co. Inc., Whitehouse Station, N.J.)로부터 Proscar™로 사용되는 피나스테라이드(Finasteride)는 합성 4-아자스테로이드 화합물, 스테로이드 타입 II 5α-환원효소의 특정 억제제 및 안드로겐 테스토스테론을 5α-디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 세포내 효소이다. 피나스테라이드(Finasteride)는 비대된 전립선의 수축을 돕고 전립선 비대 질환에 기인된 증가된 PSA를 줄인다. 그러나, 피나스테라이드(finasteride)는 요구되지 않는 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 이는 발기부전 또는 줄어든 성욕, 사정 후 문제들 및 유방 확대 및/또는 압통을 포함한다. 두타스테리드(Dutasteride(Duagen))은 BPH의 치료를 위한 또 다른 약이고, 이는 타입 I 및 II 5α-환원효소 둘 모두를 차단하는 능력이 있다. 성적 부작용은 피나스테라이드의 것들과 유사하다. 알파-1 아드레날린 수용체 차단제는 또한 전립선 비대의 임상적 치료를 위해 현재 사용된다. 예들은 탐설라신(tamsulasin) 히드로클로라이드, 테라조신 히드로클로라이드, 알푸조신 히드로클로라이드 및 독사조신 메실레이트를 포함한다. 알파-1 아드레날린 수용체 차단제의 투여에 따르는 BPH의 증상에 감소 및 오줌 흐름 속도에 개선은 방광목 및 전립선에서 알파-1 아드레날린 수용체의 차단에 의해 생성되는 부드러운 근육의 이완에 관련된다. 추가적으로, 식물 스테롤 및 추출물은 또한 전립선의 치료를 위해 사용되어 오고 있다. 미국 특허 출원 제 20040081659호는 BPH를 치료하는데 유용한 접합을 기재하고 있고 있으며, 이는 1) PSA에 의해 선택적으로 및 단백질분해적으로 분열되는 아미노산 서열을 가진 올리고펩티드와 화학적으로 연결된 2) 빈카 알카로이드 세포독성 작용제를 포함한다. 이론역학적으로, 알카로이드 세포독성의 활성은 접합물에서 낮고, 연결이 PSA에 의해 갈라지는 경우에 증가된다. 유럽 특허 출원 0652014는 항-PSA 항체의 생성을 유도하기 위한 면역원성 캐리어에 연결되어 있는 PSA(prostate-specific antigen)의 투여를 포함하는 BPH를 위한 치료를 기재하고 있다. 항-PSA 항체는 또한 사용될 수 있다. 면역원성 캐리어는 테타너스 독소, 디프테리아(diphtheria) 독소 또는 콜레라 독소 사슬 B일 수 있다. 미국 특허 제 6,379,669호는 특정 기관을 표적하는 방법을 기재하고 있으며 이는 치료제를 이의 항체 또는 단편에 커플링함에 의한다. 이 커플링된 치료제(또는 면역접합물)는 전립선 암, BPH, 또는 전립선염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 포함되는 면역접합물은 여러 바이오활성 작용제에 연결되는 PSA에 대한 항체이다. 바이오활성 작용제는 세균 독소를 포함할 수 있다. 유사하게는, 미국 특허 출원 제 20020001588호에서, 항체 및 여러 바이오활성 치료제의 화학적 결합은 추가로 연구되었다. 이 배경 정보는 출원인에 의해 믿어지는 알려진 정보를 본 발명과 관련되어 있을 가능성이 있는 것으로 하는 목적을 위해 제공된다. 임의의 이전 정보가 본 발명에 대항하는 종래 기술을 구성한다는 것으로 해석되어서도 아니 되며, 어떠한 허가도 필요적으로 의도되지 않는다.