Ｎ-아실계 아미노산 유도체, 이의 생산방법, 약리학적조성물 및 항알러지제, 소염제 및 저지질혈제 형태에서의용도 document_id A220623062835

알러지 질환 및 지질 대사 장애는 나쁜 환경 상태, 영양물 구조 및 개체군의 생활 양식의 변화로 인해 현재 가장 널리 보급되어 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이러한 병리 상태는 물론 알러지를 동반하는 염증 과정을 퇴치하기 위한 약물 개발의 문제는 아직 남아 있는 상태이다. H1-히스타민 수용체 차단제는 항알러지 약물 중 가장 널리 보급된 그룹이다. 현재, 항히스타민 약물은 2 세대로 분류되어 있다[Mashkovsky M.D. Lekarstvennye sredstva (Medicaments)/ Moscow, the Novaya Volna publishers, 2005, p.285]. 제1 세대의 항히스타민 약물은 혈액-뇌 장벽을 통과하며, 역진정 효과를 유발하는 중추 신경계 세포의 H1 수용체 차단을 유도할 수 있다. 이 약물의 높은 혈중 농도는 고용량의 처방을 요하는 분명한 항히스타민 작용을 달성하는데 요구된다. 다소 빈번히 발생되는 반응급강현상, 협동 장애로 나타나는 CNS에 미치는 효과, 현기증, 무력감, 주위 집중력 저하는 이 약물의 좋지 않은 특징이다. 그럼에도 불구하고, 제1 세대의 항히스타민제는 특히 매우 급박한 치료 효과가 요구되는 상황, 예컨대 아나필락시스에서 여전히 사용되고 있다. 제1 세대 항히스타민 약물에는 디메드롤(디펜히드라민), 수프라스틴(클로로피라민), 타베질(클레마스틴) 및 펜카롤(키페나딘)이 있다. 제2 세대의 항히스타민 약물은 제1 세대 약물 고유의 부작용이 없기 때문에 알러지학적 진료 시에 많이 사용되고 있다. 특히, 제2 세대 약물은 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않아서, 진정 효과 및 최면 효과를 나타내지 않는다. 이 약물은 빠르고 장기간 지속적인 항히스타민 작용을 특징으로 한다. 클라리틴(로라타딘), 지르텍(세티리스틴), 케스틴(에바스틴)이 이 제2 세대 항히스타민 약물에 속한다. 하지만, 임상 시험 수행 결과, 다른 약제와의 상호작용이나 P450 사이토크롬에 의해 유도된 대사 중단에 의해 유발되는 상기 약물의 부작용이 드러났다. 따라서,제2 세대 항히스타민제에서는 잠재적 진정 효과(세티리신, 로라타딘) 및 잠재적 심장독성 효과(테르페나딘, 애스테미솔(에바스틴))가 검출되었다. 기관지 천식 등의 몇몇 경우에는 강력한 항알러지 작용을 발휘하는 글루코코르티코이드가 사용된다. 하지만, 이 약물의 사용 시, 잇센코-쿠싱 증후군, 고혈압, 과칼륨혈증, 골다공증 등과 같은 전신 징후가 동반된다[Mashkovsky M.D. Lekarstvennye sredstva(Medicaments) Moscow, 1993, Vol.1, p.365]. 알러지 반응 발달의 병리화학적 단계는 그 상당한 정도가 1차 알러지 표적 세포(호염기구 및 비만세포)의 활성화도에 의해 결정되는 것으로서, 알러지 질환의 발달에 특별한 역할을 한다. 이 단계의 중요한 특징은 자극(알러지 항원)의 효과 하에서 생물학적 활성 화합물, 무엇보다도 히스타민의 축적 및 방출 능력이다. IgE- 및/또는 IgG-매개의 항원에 대한 반응에서, 상기 세포들만이 즉시 알러지 임상 징후의 정도를 측정한다[Parker Ch.V./ Mediators: Release and Functions.// In: Immunology. Edited by W. Pole. Moscow, the Mir publishers. 1989. vol.3. pp.170-247; Chakravarty N.K.// In: The mast cell: Its role in health and disease, ed. J. Pepys. 1979. p.38-46]. 기관지 천식과 기관지 경련 증상에 유용하며, 비만세포 탈과립 억제 능력 및 기관지 경련, 알러지 및 염증의 발달을 촉진하는 매개물질(브래디키닌, 히스타민)의 방출 방해 능력을 기반으로 하는 작용을 가진 일군의 약물도 있다(소듐 크로모글리케이트(크로모글릭산 이나트륨 염), 케토티펜, 옥사토마이드). 부작용으로서 점막 자극, 두통, 후두 부종, 기침, 질식이 관찰될 수 있다[Mashkovsky M.D. Lekarstvennye sredstva (Medicaments)/ Moscow, the Novaya Volna publishers, 2005, p.297]. 전세계적으로 성인 사망률 원인 중 1위인 허혈성 심질환은 죽상동맥경화증의 가장 흔한 징후인 것으로 알려져 있다. "죽종형성성" 지단백으로 불리는 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDLC) 및 초저밀도 지단백 콜레스테롤(VLDLC)을 비롯한 혈장 콜레스테롤 수치 상승과 이와 동시에 "항죽종형성성" 지단백 함량의 감소로 나타나는 지질 대사 장애는 이 질환의 선도 장애 중 하나로서 인정되어 있다. 혈장 지질 함량과 비의 변화는 실질 기관의 막 구조에서 그 변경을 반영하는 것으로 밝혀졌다. 세포 막 조성, 예컨대 거대과립의 막 조성은 실험 동물에 제공되는 식이에 따라 직접적으로 달라진다[Wade A., Harred W.//Feder.Proct. 1976, vol.55, pp. 2475-2479]. 동물에게 콜레스테롤 투여는, 세포막에 콜레스테롤 축적을 유도하여 세포막의 유동성을 저하시키고, 결과적으로 효소들의 기능적 상태를 변경시킨다[Buters J.T.M., Zysset T., Reichen J.//Biochem. Pharmacol. 1993, vol. 46. Iss 6. pp. 983-991]. 콜레스테롤과 트리글리세라이드의 혈액 수치를 저하시키는 저지혈증제는 지질 대사 장애와 관련 있는 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 지질 대사 장애는 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, 저밀도 및 초저밀도 지단백 콜레스테롤(LDLC 및 VLDLC)의 수치 상승 및 죽상동맥경화증, 비만, 허혈성 심질환 및 뇌질환, 심근 경색, 발작과 질환에서 고밀도 지단백 콜레스테롤의 수치 저하를 특징으로 하며, 분명한 당뇨병과 혈전 형성의 위험 요인으로서 작용한다. 조코르(심바스타틴) 등과 같은 콜레스테롤 생합성 억제제인, 소위 스타틴의 임상 용도는 공지되어 있다. 주어진 그룹의 약물은 하루에 80mg 용량이 주로 총 콜레스테롤 수치 저하와 관련하여 충분히 효과적이지만, 이 약물은 생체이용율이 불량하고 신체에 이종성인 화학적 화합물이다. 더욱이, 이 약물의 사용은 간 기능의 변화 및 혈액 트란스아미나제 수치 상승 및 소화불량과 같은 부작용을 동반할 수 있다[Mashkovsky M.D. Medicaments./ Meditsina publishers. Moscow. 1993. vol.1. p.463]. 따라서, 저농도에서 활성을 나타낼 수 있고 부작용이 없는 대체 작용 기전을 가진 새로운 효과적인 항알러지제 및 저지질혈제의 연구가 실제 절실히 요구된다. 이와 관련하여, 천연 기원의 물질의 잔기를 함유하는 화합물이 저독성과 낮은 부작용 발생율이 예상되는 바, 특별한 관심을 받고 있다. 국제 특허출원 공개번호 WO 99/01103에는 생체 아민의 N-아실 유도체, 예컨대 γ-글루타밀 히스타민 및 이의 가장 근접한 유사체인 글루타릴 히스타민의 항알러지 및 저지질혈 작용이 개시되어 있는데, 이 화합물들은 본 발명의 화합물과 구조 및 작용 면에서 가장 근접한 것이다. 논문[Krzhechkovskaya V.V., Zheltukhina G.A., Nebolsin V.E. et al. Study of anti-anaphylactic activity and mechanisms of action of ㅳ-L-glutamyl histamine. // Pathogenez (Pathogenesis). 2003. Vol.1 No 2, pp.60-64]에서는, γ-글루타밀 히스타민이 여러 동물 종과 투여 속도가 사용될 때 분명한 항 아나필락시스 활성이 있다는 것을 보여주었다. 수득된 결과는 γ-글루타밀 히스타민의 효과 하에, 동물의 비만 세포에서 히스타민 수치 및 이의 항원 자극 분비의 유의적인 저하가 일어난다는 것을 보여준다. 기관지 경련도의 대조군 대비 50% 이상의 감소가 항원 유도성 기관지 경련의 표시 정도에 미치는 글루타릴 히스타민 효과 검사에서 확인되었다. 즉각적인 효과는 50㎍/kg의 저 용량을 경구 및 기관내 경로로 투여할 때 분명하게 나타났다. 글루타릴 히스타민은 피동적 피부 아나필락시스의 징후를 저하시킬 수 있다. WO 99/01103에서 글루타릴 히스타민은 50 내지 500㎍/kg의 용량으로 동물에게 투여 시, 지연 과민의 강도를 유의적으로 저하시키는 것으로 나타났다. 더욱이, 50 내지 500㎍/kg 용량에서 글루타릴 히스타민은 죽종형성성 부하량을 보유한 동물에 비해 총 콜레스테롤을 5 내지 7% 정도 저하시키는 약간의 항콜레스테롤혈증 활성을 보유했다. 글루타릴 히스타민의 단점은 가격이 비교적 비싸고 그 제조를 위한 원료 물질, 즉 히스타민의 생체이용율이 불량하다는 점이다. 더욱이, 이 물질은 앞에서 언급한 검사에서 효과가 불충분했다. 기술 수단의 축적을 확대하고 더욱 효과적이며 유용한 항알러지제, 항염증제 및 저지질혈제를 창안하기 위해, 본 발명자들은 국제출원 공개번호 WO 99/01103에 개시된 화학식 I로 표시되는 특정한 N-아실 아미노산 유도체를 밝힌 바 있지만, 글루타릴-L-히스티딘 메틸 에스테르(XII) 외에는 구체적으로 기술하거나 제조하거나 특성 분석된 것이 없다. 따라서, 본 발명의 화합물은 앞에서 지적한 국제출원의 화학식 I에 포함되는 것이다. 하지만, 지적한 공개 특허문헌에는 주어진 화합물의 특정 구조식이나 임의의 이화학적 특징이 제시된 바 없음은 물론 이의 제조방법도 개시된 바가 전혀 없다. 본 발명의 화합물은 유도성 세포 분화 활성을 있는, 국제출원 공개번호 WO 03/072124에 개시된 화합물의 일반 구조식에 속하는 것이다. 하지만, 제시된 공개문헌에는 그 합성 방법이나 임의의 이화학적 상수가 개시 및 제시된 바 없다. 화합물 중 하나인 글루타릴 히스타민은 펩타이드 Glt-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-poly-Lys이 합성에 사용되는 중간체로서 US 3,963,691에 개시된 His C-말단 메틸 에스테르[Glt-His(OMe)(XII)] 형태만을 언급하고 있다. 더욱이, 국제출원 공개번호 WO 99/01103에는 글루타릴-L-히스티딘 메틸 에스테르(XII)의 합성도 개시되고 이의 이화학적 특징도 제시되어 있다: 1H-NMR, 질량분광분석, HPLC 데이터. 국제 출원 공개번호 WO 93/04690에는 숙시닐 히스티딘 화합물이 언급되고 있다. 이 공개문헌에 따르면, 유리 이미다졸 또는 숙시닐 히스티딘의 첨가가 카노신 및 디하이드록시아세톤 사이의 반응을 가속시킨다는 것을 보여준다. 하지만, 숙시닐 히스티딘의 합성 및 이의 이화학적 상수는 제시되어 있지 않다. 숙시닐 트립토판의 구조식은 US 출원 2005079515에 언급되어 있다. 하지만, 이 공개 문헌에는 숙시닐 트립토판의 합성이나 이화학적 상수에 대해서는 제시되어 있지 않다. 저널 ["Byuleten' experimental'noy biologii i meditsiny", 1998, vol.125, No 5, pp.544-547]에는 항허혈 작용 및 항저산소증 작용을 제공하고 급성 심근 허혈증의 혈류역학적 매개변수를 안정시키는, 항부정맥 및 항세동 활성이 있는 N-숙시닐-d,l-트립토판의 디포타슘 염이 개시되어 있다. 저널[Justus liebigs annalen der chemie, 1966, Band 691. P. 159-164]에는, 라세미체 숙시닐 트립토판이 개시되어 있다. 저널[Tetrahedron, 2005, v.61, No4, P.919-926]에는 숙시닐-L-트립토판 및 숙시닐-D-트립토판의 이화학적 특징이 제시되어 있다. 하지만, 이의 생물학적 활성에 대한 임의의 정보는 부족한 상태이다. 논문[Joseph R.Votano et al. Inhibition of deoxyhemoglobin S polymerization by biaromatic peptides found to associate with the hemoglobin molecule at a preferred site, Biochemistry, 1977, v.16, No.25, pp.5484-5491]에는 숙시닐-L-트립토판이 언급되어 있고, 이 트립토판이 데옥시헤모글로빈에 결합하는 능력이 연구되어 있다. 논문[Dongmei H., Chao W., Ming Z., Shiqi P. Synthesis and analgesic activity of N,N'-dicarbonyltryptamines. Prep. Biochem. 0026# Biotechnol., 2000, V.30(3), P.231-240]에는 디메틸아민 피리딘의 존재 하에 트립토판 메틸 에스테르와 숙신산 무수물로부터 시작되고 이어서 표적 산물을 크로마토그래피 정제하는, Nα-숙시닐-L-트립토판 메틸 에스테르(XI)의 합성에 대해 개시되어 있다. Nα-숙시닐-L-트립토판 메틸 에스테르는 이화학적 데이터, 즉 H-NMR-, IR-분광분석법, 질량분광분석법, 융점 및 원소분석 데이터를 통해 특성규명되어 있다. 글루테릴-L-트립토판 메틸 에스테르(XIII)는 논문[Raimondi S., Monti D., Pagnoni U.M., Riva S. Glutaryl acylases: One-reaction enzymes or versatile enantioselective biocatalysts? Adv. Synth. Catal. 2003. V.345(6-7). P.783-789]에 언급되어 있지만, 전형적인 합성 기술만이 제시되어 있고 이화학적 상수 중에서 1H-NMR만이 제시되고 있다. 이 화합물(XIII)은 글루타릴 아실라제의 기질로서 합성되었다. Nα-글루타릴-L-히스타민의 제조는 국제출원 공개번호 WO 99/01103에 개시되어 있는데, 그 공정은 무수 N,N-디메틸 포름아미드의 매질 내에서 글루타르산 무수물을 이용한 생체 아민의 N-아실화이다. 더욱이, 간행물[Gershkovich A.A., Kibirev V.K.//Chemical synthesis of peptides./Kiev, Naukova Dumka publishers, 1992, p.360]에는, 수성-유기, 강알칼리성 매질에서 아미노산을 아실화하는 방법이 개시되어 있다. 간행물[Sorm F., Pravda Z. Proteins and amino acids. X. Synthesis of two peptide analogs.//Chemicke Listy pro Vedu a Prumysl. 1951. V.45. P.423-425]에는 약알칼리성 pH를 유지하기 위한 NaHCO3의 존재 하에 티로신 에틸 에스테르 클로로하이드레이트와 글루타르산 무수물로부터 물과 에틸아세테이트 1:1 혼합물 중의 숙신닐 티로신 에틸 에스테르를 합성하는 방법이 개시되어 있다. 카르복시산 무수물을 이용한 유리 히스티딘 아실화에 대해서는 이 문헌에 개시되어 있지 않다. 본 발명의 목적은 저용량에서 항알러지 작용, 항염증 작용 및 저지질혈 작용을 나타내고 부작용이 없는 새로운 효과적인 N-아실 아미노산 유도체 및 이의 약학적 허용성 염, 이를 주성분으로 하는 약학적 조성물, 더욱 효과적인 항알러지제, 항염증제 및 저지질혈제로서의 용도, 뿐만 아니라 N-아실 아미노산 유도체의 신규 합성 방법을 제공하는 것이다. 본 발명자들은 고체 형태의 글루타르산 무수물 또는 숙신산 무수물을 무기 및 유기 염기의 부재 하에 아미노산 수용액에 첨가하여 목표 산물을 55 내지 60%의 충분히 높은 수율로 수득하는, 화학식 I 화합물의 간단하고 효과적인 합성 방법을 개발했다. 본 발명자들은 히스티딘 수용액 또는 트립토판 염과 아실화제가 과량으로 사용된 적당한 유기 용매 중의 아실화제 용액으로 이루어진 2상 시스템에서의 반응인, N-아실 히스티딘 및 트립토판 유도체를 비롯한 화학식 I 화합물의 1 이상의 합성 방법을 개발했다.