벤질피페라진 유도체 및 그의 의학적 용도 document_id A220623062955

GPR38은 펩티드 모틸린 (motilin)에 대해 높은 친화도를 갖는 7-막횡단의 G-단백질 커플링된 수용체이며 (문헌 [Feighner et al., Science 1999, 284, 2184]), 이는 내재적 (endogenous) 모틸린이 상기 수용체를 통해 그의 모든 또는 대부분의 활성을 나타낸다는 것을 시사한다. 모틸린은 위장관, 특히 십이지장-공장 영역에서 내분비-유사 세포 내에 다량 발견되는 22개 아미노산 펩티드이다. 공복 동안에, 상기 펩티드는 위 내의 제3 단계 이동성 복합 활성의 개시와 관련된다고 공지되어 있으며 (문헌 [Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562]), 이는 위장운동촉진 활성 메카니즘에서의 역할을 시사한다. 모틸린은 또한 급식, 헛급식, 위 팽창 동안에, 또는 경구 또는 정맥내 영양소 적용에 의해 장으로부터 방출되며 (문헌 [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102]; 문헌 [Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781]), 이는 급식 동안 운동 패턴의 조절에 있어서 상기 펩티드에 대한 추가적 역할을 시사한다. 동물 또는 인간에서, 모틸린은 위장관 운동을 증가시키고, 공복 및 급식 조건 동안에 위 배출 및 항문 방향의 장 추진을 증진시킨다고 오랫동안 공지되어 왔다. 이러한 활성은 적어도 장의 콜린성 흥분 기능의 촉진에 1차적으로 기인한다고 여겨지고 (문헌 [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267]), 또한 아마도 미주신경의 활성화를 수반한다고 여겨진다 (문헌 [Mathis ＆ Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80]). 또한, 보다 높은 농도의 모틸린은 근육의 작은 수축을 바로 유발한다 (문헌 [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267]). 항생제 에리트로마이신은 상기 기재된 항생제 특성 이외에도 모틸린의 위장관 활성과 유사하다고 밝혀졌다 (문헌 [Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verla g, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51] 참조). 보다 최근에, 에리트로마이신은 모틸린의 기능과 유사한 능력을 입증하며, GPR38 수용체를 활성화시킨다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146]). 또한, 이러한 비-펩티드 모틸린 수용체 효능제의 효용성 덕분에, 적어도 몇몇 임상 연구가 모틸린 수용체 효능제의 임상적 잠재성을 심사하기 위해 이루어졌다. 이들 연구는 위마비, 예컨대 기능성 소화불량 및 당뇨병성 위마비와 관련된 다양한 증상에서 위 배출을 증가시키는 능력을 일관되게 입증하였다. 추가로, 에리트로마이신은 인간의 하부 식도 괄약근 압력을 증가시킨다고 밝혀졌고, 이는 위 배출의 증가와 함께 위식도 역류 장애 (GERD)의 치료에서의 역할을 시사한다. 최종적으로, 에리트로마이신은 장 추진 활성을 증진시키는데 사용되어 왔으며, 이는 가성 장 폐색증 (pseudoobstruction) 및 결장 운동 부전을 수반한 증상의 치료에 있어서의 임상적 유용성을 제공한다 (문헌 [Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51]). 따라서, GPR38 수용체에서의 효능제가 모틸린의 활성과 유사할 것이라는 것, 및 운동저하, 특히 기능성 장 장애, 예컨대 GERD, 기능성 소화불량 (FD) 및 과민성 장 증후군 (IBS)과 관련된 위장관 장애의 치료에 있어서의 임상적 유용성을 제공할 것이라는 것이 기대된다. 상기 화합물은 또한 여타 GI 증상 (원인이 공지되었고, GI 운동이 감소되는)의 치료에도 유용할 것이다. 상기 증상으로는, 다양한 질환, 예컨대 신경병증과 관련된 질환 및/또는 여타 약물의 투여로 인한 변비; 장 가성-폐색증; 수술 또는 소정의 여타 처치 후 마비성 장폐색증; 다양한 질환, 예컨대 당뇨병 및/또는 여타 약물의 투여로 인한 위 정체 또는 운동저하가 있다. 흥미롭게도, 모틸린 또는 에리트로마이신이 미주신경을 활성화시키는 능력, 상기 신경과 급식 거동의 변화와의 관련 (예를 들어, 문헌 [Fumess et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28]) 및 비만증과 관련된 유전자좌 (locus)의 마커 (D13S257 (13q14.11) 내지 D13S258 (13q21.33)) 내 GPR38의 염색체 위치 (앙상블 (Ensembl) 기준: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb)) (문헌 [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72])는 또한 GPR38 수용체에서 활성인 효능제가 위장관 운동을 증진시키는 것 이외에도, 적어도 식욕 저하 또는 악액질이 어느 정도 존재하는 환자에서 섭식 거동을 수월하게 할 것이라는 것을 시사한다. 그러한 활성은 상기 수용체에서의 효능제가, 예를 들어 암의 치료와 관련된 징후, 또는 암 그 자체의 존재에 의한 징후의 치료에 있어서 임상적 유용성을 제공할 것이라는 것을 나타낸다. 위장관 운동을 증진시키는 모틸린 수용체 효능제의 능력 이외에도, 모틸린 유전자 다형성과 크론 질환 (Crohn's disease)과의 관련 (문헌 [Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710]) 및 대장염 도중 모틸린 수용체 밀도의 변화 (문헌 [Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55])는 일반적으로 염증성 장 증상의 치료를 위한 모틸린 수용체에서의 효능제에 대한 유용성을 시사한다. 최종적으로, GPR38은 또한 위장관 외부 영역에서도 발견된다. 이들 영역에는 뇌하수체, 지방 조직, 방광, 및 뇌의 특정 영역이 포함된다. 뇌하수체 내의 존재는 뇌하수체 기능 증진에 있어서의 임상적 유용성, 예컨대 성장 호르몬 분비촉진제의 방출을 시사하고, 지방 조직 내의 존재는 다시 체중 조절의 역할을 시사하고, 방광 내의 존재는 실금의 치료에 있어서 상기 수용체에서의 효능제의 역할을 시사한다. 뇌 내의 GPR38의 존재는 이미 언급된 위장관 및 급식 유용성을 지지하고, 또한, 보다 넓은 범위의 미주신경-시상하부 기능에 있어서의 수용체의 관련을 시사한다. WO9410185, EP838469, WO9823629, DE19805822 및 US6165985에는 위장관 운동에 관한 장애에 사용하기 위한, GPR38을 표적으로 하는 에리트로마이신 유도체가 청구되어 있다. WO9921846, WO0185694, WO0168620, WO0168621 및 WO0168622에는 GPR38 수용체의 일련의 소분자 길항제가 개시되어 있다. JP07138284 및 EP807639에는 펩티드 효능제가 개시되어 있다. JP09249620, WO02092592, WO05027637, US2005065156 및 문헌 [Li et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708)]에는 일련의 소분자 효능제가 개시되어 있다. 본원에서, GPR38 수용체의 부분 또는 완전 효능제를 제공하는 구조적으로 신규한 부류의 화합물이 발견되었다.