방사성 에어로졸의 개선된 제조 방법 document_id A220623063027

본 명세서 전체에 걸쳐 종래 기술의 모든 논의는 어떠한 경우에도, 그러한 종래 기술이 널리 알려져 있다거나 그 분야의 통상적 일반적 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로 간주돼서는 안된다. 본 발명은 기도 기능 장애(airway dysfunction)로 고통을 받는 환자의 폐 내부에 대한 감마 신티그래피 이미징(gamma scintigraphy imaging)을 위한 의료 진단에 사용될 수 있는, 탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체(carbon-encapsulated technetium-labelled nanoparticle-composite)와 같은 방사성 에어로졸의 제조 방법에 관한 것이다. 탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체의 제조 방법은 잘 알려져 있다. Burch에게 허여된 "방사성 금속 증기의 형성 방법(Method of forming a Radioactive Metallic Vapor)"이라는 발명의 명칭의 미국특허 제5,064,634호 및 Burch에게 허여된 "가스-라이트 방사성 핵종 조성물의 제조 장치(Device for Producing a Gas-Lite Radionuclide Composition)"라는 발명의 명칭의 미국특허 제5,228,444호는 그러한 흡입 가능한 방사성 핵종 표지된 에어로졸의 제조 방법 및 장치를 개시한다. 특히, 1,500℃ 내지 2,500℃ 범위 내의 온도로 가열된 탄소 도가니가 기재되어 있다. 얻어지는 에어로졸 생성물은, 다른 동위원소의 혼입에 대해서도 보고한 바 있는 Senden 등(J. Nuclear Med. 38:1327-33, 1997)에 의해 기술된 나노입자-복합체로 구성되어 있는 것으로 나중에 밝혀졌다. 상기 생성물은 기도 기능 장애로 고통을 받는 환자의 폐 내부에 대한 감마 신티그래피 이미징을 위한 의료 진단에 사용될 수 있는 방사성 에어로졸로서 사용하기에 적합한 것으로 밝혀졌다. Browitt에게 허여된 "침전기(precipitator)"라는 발명의 명칭의 미국특허 제5,792,241호는 나노입자-복합체를 수성 매체 내로 분산시키는 방법 및 장치를 개시한다. 상기 종래 기술에서의 탄소-캡슐화 테크네튬-표지된 나노입자-복합체의 제조 방법은 다음과 같은 몇 가지 문제점을 가진다. 1) 발생기의 탄소 도가니에 방사성 핵종을 로딩(loading)하는 방법은 전형적으로 방사성 핵종 용액의 증발 또는 고체의 직접적인 첨가에 제한되어 있다. 적절한 기구에 의한 기상 입자 사이징(sizing)을 이용하여, 이들 두 가지 방법 모두는 불행하고도 놀랍게도, 테크네튬 발생기를 용출하는 데 사용되는 염류 용액(saline solution)으로부터 유래되는 커다란(직경 ＞200nm) 염화나트륨에 의해 에어로졸의 상당한 오염이 일어나게 된다는 사실이 현재 밝혀져 있다. 더 약하거나 더 오래된 테크네튬 발생기의 방사성 핵종 용출액(eluate)을 농축하기 위해 도가니에 다중 로딩을 이용할 때에는 염분 오염이 특히 중요할 수 있다. 다중 로딩(예를 들면 3회 이상)은, 특히 비활성도가 낮은 테크네튬 발생기(예를 들면 60 GBq)만을 활용할 수 있는 국가에서 임상 세팅(clinical setting)에서 종종 사용된다. 명백히 염화나트륨 입자는 수용성이고, 따라서 폐의 기도와 같은 습윤 표면 상에서 신속히 용해되며, 가용성 형태의 캡슐화되지 않은 테크네튬의 캐리어로 작용할 수 있다. 이것은 폐의 불량한 이미징을 초래할 수 있다. x) 종래 기술에 기술된 조건을 이용하게 되면, 놀라울 정도로 많은 양의 수용성 자유 방사성 핵종으로 오염된 에어로졸을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 탄소 캡슐화가 일어나기 전에, 휘발성이 더 큰 염화나트륨이 급속하게 승화하여 도가니로부터 방사성 핵종을 방출시킴에 따른 결과이다. 에어로졸 내의 캡슐화되지 않은 방사성 핵종 오염물은, 환자의 폐의 표면 상에서 용해된 다음 혈액 순환계 및 림프관에 진입하는 불리한 결과로 이어질 수 있다. 가용성 자유 방사성 핵종에 의한 오염은, 폐의 내부 표면으로부터 신호(signal)를 확산시키고, 그에 따라 비신호/노이즈 비율(specific signal to noise ratio)을 감소시킴으로써, 기도 이미징의 품질을 저하시킬 것이라는 것은 합리적으로 예상될 수 있다. 보다 중요한 사실로서, 그것은 또한 이미징 절차 후 수시간 동안 계속되는 방사성 핵종의 심각한 전신 투여(systemic dose)에 환자를 불필요하게 노출시킨다. x) 미국 특허 제5,064,634호에서, 에어로졸 발생을 가능하게 하는 개시된 조건은 불량한 결과를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 탄소 도가니의 저항식 가열(resistive heating)은, 적합한 이미징 생성물의 최적량을 수득하기에 충분하지 않다고 추측된다. 3) 도가니의 가열 방법에 관해 미국 특허 제5,064,634호에 제시된 유일한 설명은, 도가니가 "바람직하게 2,200℃ 이상"으로 가열되어야 한다는 것이다. 이 온도 범위를 하나의 지침으로서 이용하여 형성된 입자는 자유 방사성 핵종에 의해 오염될 수 있으며, 역시 이미지 열화 및 전신성 투여를 초래할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 비조직화 탄소(unstructured carbon)의 더 큰 입자들(직경＞200nm)은 약간 더 높은 온도 범위에서 형성되는 것으로 나타났다. 더 큰 입자들은 덜 양호한 기도 이미징을 제공하고, 기도 표면에 부착되기 전에 폐 내부로 더 짧은 거리를 침투하는 것으로 예상할 수 있다. 4) 발생기에서의 도가니 가열의 지속시간은 미국 특허 제5,064,634호에 구체적으로 개시되어 있지 않으며, 또한 에어로졸 생성물이 환자에 의해 흡입되기 전에 장치 내에 체류하도록 허용되는 시간도 개시되어 있지 않다. 이들 인자들은 입자 제조에 있어서 중요한 것으로 밝혀졌다.