일일 1회 투여를 위한 트라조돈 조성물 document_id A220623063254

트라조돈은 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine 2A, 5-HT2A) 수용체의 차단을 통하여, 대뇌 피질(cerebral cortex) 내에서 세포외 감마-아미노-부티릭산(gamma-amino-butyric acid, GABA) 수준을 감소시키는 세로토닌-2 수용체 길항제/재흡수 저해제(reuptake inhibitor)이다. 이러한 감소는 (5-HT) 방출에서 증가를 동반한다. 더욱 높은 용량의 트라조돈은 5-HT 수송(transport)을 저해하고, 이러한 흡수 저해(uptake inhibition)는 5-HT 수준에서 추가적인 증가를 유도한다. 이러한 이중 기전이 트라조돈의 항-우울성 특성을 결과하는 것으로 생각된다. 게다가, GABAergic 체계와 세로토닌작동성 체계(serotonergic system) 사이의 상호작용은 이의 진정성(sedative), 불안완화(anxiolytic) 특성을 설명할 수 있다. 이런 이유로, 트라조돈은 진정성과 항-우울성 특성을 보유하는 정신활성 화합물(psychoactive compound)이다. 이는 상부 위장관(upper gastro-intestinal tract)으로부터 급속하게 흡수되고, 경구 투여후 상당 부분 물질대사된다. 이는 통상적으로, 우울증 증상, 예를 들면, 슬픈 감정, 무력감(worthlessness), 또는 죄의식; 일상에서 흥미 상실; 식욕 변화; 피곤; 자살 충동; 불면증(insomnia)을 완화하는데 이용된다. 트라조돈은 다른 목적에도 이용될 수 있는데, 이의 상세는 당분야에서 충분히 보고되었다. 트라조돈은 통상적으로 염산염(hydrochloride) 형태로 표시되는 화학식의 티아졸로피리딘(triazolopyridine) 유도체이다. 상기 화합물의 제조는 1968년에 허여된 U.S. 특허 No. 3,381,009(G. Palazzo et al.)에서 최초로 기술되었다. 트라조돈의 용해도(solubility)는 pH 의존성이고, 물에서 6.74의 pKa를 보유한다. 결과적으로, 트라조돈은 산성 매체(acid media)(위와 상부 장관(upper intestine) 내에서 관찰됨) 내에서, 다시 말하면, 상기 pKa 미만의 pH에서 고도 용해성이다. 대조적으로, 상기 pKa 초과의 pH에서, 예를 들면, 하부 장관(lower intestine)의 중성과 염기성 조건에서 이의 용해도는 매우 낮다. 이런 불용성(insolubility)은 트라조돈의 용해(dissolution)에 명백하게 영향을 주고, 이런 이유로, 하부 장관 내에서 흡수를 위한 상기 약제의 이용가능성(availability)에 영향을 준다. 이들 특징은 위장관(gastrointestinal tract) 전장(length)을 따라서, 특히, 상부 장관과 하부 장관을 모두 통하는 통과(passage) 동안 실질적으로 균일한 흡수를 요구하는 장기 작용(가령, 8 시간 이상) 형태로 트라조돈의 개발을 방해할 것으로 예측된다. 다른 약제에서처럼, 트라조돈은 통상적으로, 일일 2회(BID) 또는 3회(TID) 이용을 위한 즉시 방출 형태(immediate release form)로서 처방되는데, 이러한 형태는 상당한 불편함과 손실을 수반한다. 가령, 트라조돈의 즉시 방출 형태로 BID 또는 TID 투약(dosing)은 치료 영역(therapeutic window) 내에 유지되지 않는 혈액내 약제 농도를 유발하고, 따라서, 높은 수준에 도달하면 용량 관련된 부작용의 더욱 높은 수준의 위험과 연관되고, 또는 낮은 수준에 도달하면 더욱 낮은 수준의 효능과 연관될 수 있다. 이에 더하여, 일일 복수 투약은 투여 직후에 발생하는 정점 트라조돈(peak trazodone concentration)과 연관된 낮 시간 동안 기면상태(drowsiness)를 여러 번 유발할 수 있다. 결과적으로, 단일 정제로부터 24 시간 이상 동안 안정하고 효과적인 농도를 신속하게 달성하고 유지하며, 트라조돈이 상부와 하부 위장관의 실질적인 전장을 따라서 균일하게 흡수되어 낮 시간 동안 기면상태와 같은 부작용의 빈도(frequency)와 심각도(severity)가 감소하도록 방출 프로필(release profile)에서 pH-독립적인 트라조돈의 일일 1회(OAD) 제제가 요구된다. 본 발명의 개요 본 발명에서는 트라조돈(trazodone) 또는 트라조돈 유도체의 일일 1회 경구 투여를 위한 서방형 제약학적 조성물을 제시한다. 상기 조성물은 중량으로 대략 15% 내지 대략 60%의 트라조돈 또는 이의 유도체 및 중량으로 대략 15% 내지 대략 85%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 상기 통제된 방출 부형제는 포유동물, 예를 들면, 인간에 투여되는 경우에, 트라조돈 또는 이의 유도체가 최초 투여후 적어도 1 시간에서부터 대략 24 시간까지 효과적인 혈장 농도를 달성할 수 있도록 한다. 특정 상황에서, 통제된 방출 부형제는 상부와 하부 위장관을 모두 통하는 통과(passage) 동안 트라조돈 또는 트라조돈 유도체가 흡수될 수 있도록 트라조돈 또는 이의 유도체의 실질적으로 pH 독립적인 통제된 방출을 제공한다. 이들 서방형 제제는 적어도 24 시간 동안 우울증의 치료, 다시 말하면, 우울증의 하나이상의 증상 완화에 효과적인 트라조돈 또는 트라조돈 유도체의 혈장 농도(plasma concentration)를 제공한다. 다른 구체예에서, 이들 서방형 제제는 수면 장애(sleeping disorder)를 치료하기 위한, 예를 들면, 수면 구조(sleep architecture)를 개선하기 위한 트라조돈 또는 트라조돈 유도체의 효과량을 제공한다. 상기 서방형 부형제는 섭취후 대략 1 시간에서부터 대략 24 시간까지 대략 50 ng/㎖ 내지 대략 3000 ng/㎖으로 실질적으로 일정하게 유지되는 치료 효과적 혈장 트라조돈 또는 트라조돈 유도체 농도를 제공할 수 있다. 혈장 농도는 전형적으로, 투여량에 좌우된다. 가령, 한 구체예에서, 본 발명에서 고려되는 서방형 제약학적 조성물은 150 ㎎의 트라조돈 염산염을 함유한다. 이런 제제는 최초 투여후 적어도 1 시간에서부터 대략 24 시간까지 대략 150 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 효과적인 혈장 트라조돈 농도를 제공한다. 다른 구체예에서, 서방형 제약학적 조성물은 300 ㎎의 트라조돈 염산염을 함유한다. 이런 제제는 최초 투여후 적어도 1 시간에서부터 대략 24 시간까지 대략 300 ng/㎖ 내지 대략 1000 ng/㎖의 효과적인 혈장 트라조돈 농도(plasma trazodone concentration)를 제공한다. 특정 구체예에서, 서방형 제약학적 조성물은 중량으로 대략 15% 내지 대략 60%의 트라조돈 또는 트라조돈 유도체 및 중량으로 15% 내지 85%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 다른 구체예에서, 서방형 제약학적 조성물은 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%의 트라조돈 및 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 가령, 서방형 제약학적 조성물은 중량으로 대략 35% 내지 대략 50%의 트라조돈 및 중량으로 대략 15% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 다수의 상이한 통제된 방출 부형제가 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 통제된 방출 부형제는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함한다. 특정 구체예에서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 옥시염화인(phosphorus oxychloride)으로 교차 연결되고 및/또는 하이드록시프로필(hydroxypropyl) 측쇄를 보유한다. 특정 구체예에서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 중량으로 대략 65% 내지 대략 75%의 아밀로오스를 포함하고, 옥시염화인으로 교차-연결된다. 본 발명의 실시에 유용한 한 가지 바람직한 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 Labopharm, Inc.(Laval, Canada)로부터 상업적으로 구매가능한 CONTRAMID�� 교차-연결된 고아밀로오스 전분이다. 이에 더하여, 서방형 제약학적 조성물은 하나이상의 제약학적 첨가제를 선택적으로 함유한다. 전형적인 제약학적 첨가제에는 결합제(가령, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)), 용해제(가령, 포비돈(povidone) 또는 세틸피리디늄 염화물(cetylpyridinium chloride)), 산성화제(가령, 알긴산(alginic acid)), 구멍 형성제(가령, 수크로오스(sucrose)), 윤활제(가령, 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate)), 활택제(가령, 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide))가 포함된다. 한 구체예에서, 본 발명에서는 중량으로 대략 20% 내지 대략 50% 트라조돈 염산염; 중량으로 대략 20% 내지 대략 50% 교차-연결된 고아밀로오스 전분; 중량으로 대략 10% 내지 대략 25% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 중량으로 대략 0% 내지 대략 5% 세틸피리디늄 염화물; 중량으로 대략 0% 내지 대략 20% 알긴산; 중량으로 대략 1% 내지 대략 5% 스테아릴푸마르산나트륨; 최대 1 무게 백분율(weight percent) 콜로이드성 이산화규소를 함유하는 서방형 제약학적 조성물을 제시한다. 본 발명의 서방형 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 다양한 형상과 형태, 예를 들며, 정제(tablet) 또는 캐플릿(caplet) 형태로 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명에서는 300 ㎎ 트라조돈을 함유하는 캐플릿을 제시한다. 이런 캐플릿은 취침시간(bedtime) 이전 투여에 적합할 수 있다. 이런 제제는 경구 투여후 기면(somnolence)을 신속하게 유도하지만 즉시 방출 트라조돈 조성물(immediate release trazodone composition)의 반복 투여와 비교하여, 경구 투여후 대략 8 시간 시점에 환자에서 실질적인 기면현상(drowsiness)을 유발하지 않는다. 본 발명에서는 중량으로 대략 20% 내지 대략 40%의 통제된 방출 부형제를 함유하는, 300 ㎎ 트라조돈 염산염의 일일 1회 경구 투여를 위한 단위 투약 서방형 제약학적 조성물(unit dose sustained release pharmaceutical composition)을 제시하는데, 상기 조성물은 경구 섭취되면, 3개의 100 ㎎ 강도(strength) 트라조돈 염산염 정제의 상업적으로 가용한 일일 용량(daily dose)에 실질적으로 동등한 농도-시간 곡선 아래 면적(area under concentration-time curve)을 제공하고, 여기서 이들 3개의 정제는 24 시간 동안 투여된다. 또한, 본 발명에서는 중량으로 대략 30% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유하는, 150 ㎎ 트라조돈 염산염의 일일 1회 경구 투여를 위한 단위 투약 서방형 제약학적 조성물(unit dose sustained release pharmaceutical composition)을 제시하는데, 상기 조성물은 경구 섭취되면, 3개의 50 ㎎ 강도(strength) 트라조돈 염산염 정제의 상업적으로 가용한 일일 용량(daily dose)에 실질적으로 동등한 농도-시간 곡선 아래 면적(area under concentration-time curve)을 제공하고, 여기서 이들 3개의 정제는 24 시간 동안 투여된다. 이에 더하여, 본 발명에서는 우울증을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 앞서 기술된 서방형 제약학적 조성물을 항-우울증 치료가 필요한 환자에 일일 1회 투여하는 단계를 포함한다. 이에 더하여, 치료가 필요한 환자에서 수면 구조(sleep architecture)를 개선하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 앞서 기술된 서방형 제약학적 조성물을 이런 환자에 일일 1회 투여하는 단계를 포함한다. 적절하게는, 상기 조성물은 취침시간 전에 투여된다.