ＭＥＫ의 Ｎ-(아릴아미노)설폰아미드 억제제 document_id A220623063287

종양 유전자(암 발생의 원인이 되는 유전자)는 일반적으로 특정 정상 세포 유전자(원형 종양 유전자)가 돌연변이된 형태이다. 종양 유전자는 수용체 티로신 키나제, 세린-트레오닌 키나제 또는 다운스트림 신호 전달 분자와 같은 비정상형의 신호 경로 성분을 인코딩한다. 중심적인 다운스트림 신호 전달 분자는 Ras 단백질로서, 이것은 세포막의 내면에 고정되며 결합된 구아노신삼인산(GTP)을 구아노신이인산(GDP)으로 가수분해한다. 성장 인자 수용체는, 성장 인자에 의하여 활성화될 때, Ras 상의 구아닌 누클레오티드 교환 활성을 활성화하는 연쇄 반응을 개시한다. Ras는 GTP가 결합한 활성 "온" 상태(이하에서는 "Ras.GTP") 및 GDP가 결합한 비활성 "오프" 상태 사이에서 변화된다. 활성 "온" 상태인 Ras.GTP는 세포의 성장 및 분화를 조절하는 단백질에 결합하여 이것을 활성화한다. 예컨대, "유사분열-활성 단백질 키나제(MAP 키나제) 캐스케이드"에서 Ras.GTP는 세린/트레오닌 키나제 캐스케이드를 활성화한다. 그 자체의 활성화에 Ras.GTP를 필요로 하는 것으로 공지된 일부 키나제 군 중 하나는 Raf류이다. Raf 단백질은 "MEK1" 및 "MEK2"[유사분열-활성 ERK-활성화 키나제의 약어 (여기서, ERK는 세포외 신호-조절 단백질 키나제로서, 달리 MAPK로 명명됨)]를 활성화한다. MEK1 및 MEK2는 이중 작용성 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나제이며 MAP 키나제 키나제로도 공지되어 있다. 따라서, Ras.GTP는 Raf를 활성화하고, 이것은 MEK1 및 MEK2를 활성화하며, 이들은 MAP 키나제(MAPK)를 활성화한다. 유사분열에 의한 MAP 키나제의 활성화는 증식에 필수적인 것으로 사료되며, 이 키나제의 구조 활성은 세포내 변형을 유도하기에 충분하다. 예컨대 주요 네거티브 Raf-1 단백질을 사용한 다운스트림 Ras 신호 전달 차단은 세포 표면 수용체로부터 유도되거나 또는 종양 유전자 Ras 돌연변이로부터 유도되거나 유사분열을 완전히 억제할 수 있다. Raf 및 Ras의 상호 작용은 세포 증식 제어에서 주요 조절 단계이다. 지금까지, MAPK를 제외한 MEK 기질은 확인된 것이 없지만, 최근의 보고는 MEK가 MEK 키나제 또는 MEKK1 및 PKC와 같은 다른 업스트림 신호 단백질에 의하여 활성화될 수도 있음을 시사한다. 활성화된 MAPK는 전위되어 핵에 축적되며, 여기서 인산화되고 Elk-1 및 Sapla와 같은 전사 요소를 활성화하여 c-fos 유전자 발현과 같은 유전자 발현을 증대시킨다. Raf 및 다른 키나제는, 일단 활성화되면, MEK-1의 경우 MEK를 두 이웃하는 세린 잔기, S218 및 S222 상에서 인산화된다. 이러한 인산화는 키나제로서 MEK의 활성화에 필요하다. 이렇게, MEK는 하나의 아미노산에 의하여 분리되는 2개의 잔기, 즉 티로신, Y185 및 트레오닌, T183 상의 MAP 키나제를 인산화한다. MEK는 MAP 키나제와 강하게 결합하여 이것을 인산화하는 것으로 보여지며, 이것은 MEK에 의한 MAP의 인산화에는 우선적으로 두 단백질 간에 강한 상호작용이 필요할 수 있음을 시사하는 것이다. 두 요소, 즉 MEK의 다른 특이성 및 인산화 이전에 MAP 키나제와의 강한 상호작용을 위한 요건은 MEK의 작용 메카니즘이 다른 단백질 키나제의 메카니즘과 충분히 상이하여 MEK의 선택적 억제제로 고려될 수 있음을 시사하는 것이다. 이러한 억제제는 ATP 결합 부위의 차단을 수반하는 더 통상적인 메카니즘을 통해서보다는 오히려 알로스테릭 메카니즘을 통해서 작동될 수 있다. 따라서, MEK1 및 MEK2는 종양 유전자 돌연변이가 MEK 구조 또는 발현에 영향을 주지 않을 때라도 항증식 치료를 위한 타당하고 허용되는 표적이다. 예컨대, 문헌[Barrett 등의 미국 특허 공개공보 2003/0149015호 및 Boyle 등의 2004/0029898호] 참조. MEK의 1-치환된-2(p-치환된-페닐아미노)-아릴 억제제의 몇가지 예가 보고되었다. 미국 특허 6,440,966호 및 6,750,217호 및 해당 공개공보 WO 00/42003호는 카르복실산 및 히드록삼산 에스테르 및 설폰아미드-치환된-2(4-요오도페닐아미노)-벤조산 에스테르 및 N-치환된 벤즈아미드의 N-치환된 아미드 유도체를 MEK 억제제로서 작용하는 것으로 개시하였다. 설폰아미드는 또한 N-치환될 수 있다. 미국 특허 6,545,030호 및 해당 공개공보 WO 00/42029호는 1-헤테로시클릴-2(4-요오도페닐아미노)-벤젠(여기서, 복소환은 피라졸, 트리아졸, 옥사졸, 이속사졸 및 이속사졸리논과 같은 5원 질소-함유 고리임)인 MEK 억제제를 개시하였다. 더 최근의 미국 특허 공개공보 2005/004186호는 '030 특허의 4-요오도 치환기를 알킬, 알콕시, 아실옥시, 알케닐, 카르바모일, 카르바모일알킬, 카르복실, 카르복실알킬, N-아실설폰아미도 등을 포함하는 매우 광범위한 성분 부류에 의하여 대체한 관련 화합물을 개시하고 있다. 미국 특허 6,469,004호 및 해당 공개공보 WO 00/42022호는 헤테로시클로-축합 페닐렌 화합물, 즉, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 퀴나졸린 등의 군의 카르복실산 및 히드록삼산 에스테르를 개시하고 있다. 복소환은 7-F-6-(4-요오도-페닐아미노)-5-카르복실산 에스테르, 카르복실산 아미드 또는 히드록삼산 에스테르이다. 더 최근의 공개공보 미국 2005/0026970호는 4-요오도 치환기를 매우 광범위한 부류의 구조로 대체한 유사 화합물을 개시하였다. 관련 화합물은 특허 공개공보 WO 03/077855호, WO 03/77914호 및 US 2005/0554701호에 개시되어 있다. MEK 억제제로서 유용하다고 보고된 추가의 2-(4-요오도페닐아미노)-페닐히드록삼산 에스테르의 예는 WO 2005/028426호에서 찾아볼 수 있다. 특허 공개공보 WO 02/06213호 및 해당 미국 출원 10/333,399호(미국 2004/0054172호)는 1-옥삼산-2(4-할로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤젠의 히드록시-치환된 산 에스테르를 개시하고 있다. 미국 특허 6,891,066호 및 해당 공개공보 WO 03/62191호는 4-할로 치환기를 매우 광범위한 부류의 구조로 대체한 유사 화합물을 개시한다. 치환기 중에서 4-위치에는 메틸, 에틸, 에티닐 및 2-히드록시에틸이 있다. 특정 관련 화합물은 미국 특허 6,770,778호에 개시되어 있다. (일본에서) 2004년 9월 30일자 공개된 특허 공개공보 WO 04/083167호는 2000종 이상의 1-(N-치환 설포닐 우레아)-2(2,4-디할로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤젠을 개시하며(그러나, 단지 400종에 대해서만 NMR 데이터를 제공함), 이들이 MEK 억제제로서 유용하다록 평가한다. MEK의 억제를 나타내는 데이터는 단지 12의 하위군에서 나타났다. 2급 또는 3급 아민 외에, 이들 12종의 화합물은 모두 N,N-이치환 설포닐 우레아, N-피페라진설폰아미드, N-피페리딘설폰아미드 또는 N-피롤리딘설폰아미드 기 중 하나를 포함하였다. MEK 캐스케이드는 염증성 질환 및 질병과도 관련이 있다. Koch 등의 미국 출원 공개공보 2006/0030610호, Furue 등의 미국 출원 공개공보 2006/0140872호. 이것은 급성 및 만성 염증 질환을 포함한다. 이러한 질환의 예로는 알레르기성 접촉성 피부염, 류머티스 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 건선, 다발성 경화증, 천식, 당뇨병의 합병증과 관련된 질병 및 질환, 및 급성 관상동맥 증후근과 같은 심혈관계의 염증성 합병증이 있다. 염증성 장 질환에는 크론씨병 및 궤양성 대장염이 있다. 모든 인용 문헌은 본원에 참고 문헌으로 포함되어 있다.