Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제 document_id A220623063310

C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 미국에서 가장 흔한 만성 혈액성 감염이다. 새로운 감염의 수는 줄어들고 있지만, 만성 감염의 부담은 상당하며, 미국 질병 통제 센터(Centers for Disease Control)에 따르면 미국에서 390만 명 (1.8％)이 감염된 것으로 추정된다. 만성 간 질환은 미국에서 성인의 주요 사망 원인 중 10번째에 해당하는데, 이로 인해 매년 대략 25,000명이 사망하거나, 또는 이것이 전체 사망 원인의 대략 1％를 차지한다. 연구에 의하면, 만성 간 질환의 40％는 HCV와 관련이 있으며, 이로 인해 해마다 약 8,000명 내지 10,000명이 사망하는 것으로 나타났다. HCV-관련 말기 간 질환은 성인의 간 이식에 가장 빈번한 적응증이다. 만성 C형 간염의 항-바이러스 요법은 지난 10년간 급속하게 진보되어 치료 효능이 유의하게 개선되었다. 그럼에도 불구하고, PEG화(PEGylated) IFN-α와 리바비린을 사용한 조합 요법의 경우조차도 환자의 40％ 내지 50％는 치료에 실패한 무반응자(nonresponder) 또는 재발자(relapser)였다. 이들 환자들에 대해서는 현재 효과적인 대체 치료법이 전무한 실정이다. 특히, 간 생검법에서 섬유증 또는 경화증이 진행성인 것으로 나타난 환자는 복수, 황달, 정맥류 출혈, 뇌장애 및 진행성 간 부전을 비롯한 진행성 간 질환의 합병증이 발병할 유의한 위험이 있을 뿐만이 아니라, 간세포 암종의 발병 위험 또한 현저하게 증가한다. 만성 HCV 감염의 높은 유병률은 향후 미국에서 만성 간 질환의 부담과 관련하여 공중 보건상 중요한 관계가 있다. 미국 국민 건강 영양 조사(National Health and Nutrition Examination Survey; NHANES III)로부터의 데이터에는, 1960년대 후반부터 1980년대 초반에 이르기까지의 기간 동안 발생한 신규 HCV 감염의 비율이 특히 20대 내지 40대 연령층의 사람들에서 크게 늘어난 것으로 나타났다. 20년 이상 장기간 지속적인 HCV 감염을 앓는 사람의 수는 1990년부터 2015년까지 4배 증가, 즉 750,000명에서 시작해서 3백만 명을 넘어설 것으로 추정된다. 30대 또는 40대 감염자들의 비례적 증가는 훨씬 더 크다. HCV-관련 만성 간 질환의 위험은 감염 지속기간과 관련이 있기 때문에, 경화증의 위험은 20년 넘게 감염된 사람들에서 점진적으로 증가하며, 이로 인해 경화증-관련 이환율 및 사망율은 1965년에서 1985년 사이에 감염된 환자들에서 실질적으로 증가할 것이다. HCV는 플라비바이러스과(Flaviviridae family)의 외피보유 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 뉴클레오티드 9500개 길이이며, 약 3000개의 아미노산으로 이루어진 단일 거대 폴리단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서는 상기 폴리단백질이 여러 부위에서 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 절단되어 상기 바이러스의 구조 및 비-구조 (NS) 단백질이 생성된다. HCV의 경우, 성숙한 비-구조 단백질 (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생성은 2가지 바이러스 프로테아제에 의해 수행된다. 제1 바이러스 프로테아제는 폴리단백질의 NS2-NS3 연결부(junction)를 절단한다. 제2 바이러스 프로테아제는 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서, "NS3 프로테아제"라고 지칭함)이다. NS3 프로테아제는 폴리단백질 중 NS3의 위치에 대해 하류인 부위 (즉, NS3의 C-말단과 폴리단백질의 C-말단 사이에 위치한 부위)에서의 모든 후속 절단 사건을 매개한다. NS3 프로테아제는 NS3-NS4 절단 부위에서 시스(cis) 활성을 나타내며 또한 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 부위에서는 트랜스(trans) 활성도 나타낸다. NS4A 단백질은, NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스 레플리카제 성분의 막 위치화(localization)를 보조하면서 여러 기능을 수행한다고 여겨진다. 명백한 것은, NS3과 NS4A 사이의 복합체 형성이 NS3-매개된 프로세싱(processing) 사건에 필요하며 NS3에 의해 인식되는 모든 부위에서의 단백질분해 효율을 증대시킨다는 점이다. 또한, NS3 프로테아제는 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성도 나타낸다. NS5B는 HCV RNA의 복제에 관여하는 RNA-의존적 RNA 폴리머라제이다. 문헌 [METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20], [Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246], [Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371-380], [Baroni et al. (1996) Hepatol. 23:1189-1199], [Czaja et al. (1989) Hepatol. 10:795-800], [Grossman et al. (1998) J. Gastroenterol. Hepatol. 13:1058-1060], [Rockey and Chung (1994) J. Invest. Med. 42:660-670], [Sakaida et al. (1998) J. Hepatol. 28:471-479], [Shi et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10663-10668], [Baroni et al. (1999) Liver 19:212-219], [Lortat-Jacob et al. (1997) J. Hepatol. 26:894-903], [Llorent et al. (1996) J. Hepatol. 24:555-563], 미국 특허 제5,082,659호, 유럽 특허 출원 제294,160호, 미국 특허 제4,806,347호, [Balish et al. (1992) J. Infect. Diseases 166:1401-1403], [Katayama et al. (2001) J. Viral Hepatitis 8:180-185], 미국 특허 제5,082,659호, 미국 특허 제5,190,751호, 미국 특허 제4,806,347호, [Wandl et al. (1992) Br. J. Haematol. 81:516-519], 유럽 특허 출원 제294,160호, 캐나다 특허 제1,321,348호, 유럽 특허 출원 제276,120호, [Wandl et al. (1992) Sem. 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R12가 함께 2개의 불소로 임의로 치환된 4원 또는 5원 고리를 형성할 수 있고, R13은 피리디닐 또는 R14이고, R14는 피리디닐, 클로로페닐, 나프틸 및 아니솔릴로 이루어진 군에서 선택되고, R15는 NR11R12, 알킬 또는 시클로알킬이고, R16은 피리디닐이고, R17은 H 또는 메틸이며, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 CF3이다. 또다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, R3은 H, CH2R6, COR6, CO2R7, 임의로 치환된 2-티아졸로 이루어진 군에서 선택되고, R5는 시클로프로필메틸 또는 SO2R8로 이루어진 군에서 선택되고, R6은 R9, 임의로 치환된 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 임의로 치환된 푸라닐, 플루오르화 알킬 및 히드록실화 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R7은 시클로펜틸 또는 C1-C6 알킬이고, R8은 NR11R12, 임의로 치환된 페닐 및 로 이루어진 군에서 선택되고, R10은 H, C1 내지 C3 알킬, 3-프로페닐, 메틸메톡실 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되고, R11은 H, 메틸, C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오르화 알킬이고, R12는 C1 내지 C3 알킬, 3-프로페닐, 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 벤질, 피리디닐, CH2R13, CH2R16R17 및 플루오르화 알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R11과 R12가 함께 2개의 불소로 임의로 치환된 4원 또는 5원 고리를 형성할 수 있고, R17은 H 또는 메틸이며, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 CF3이고, W는 의 기로부터 선택되고, R20은 H, CH3, 알킬, 플루오르화 알킬 또는 SO2Ar이며, 12-13 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, B 고리는 로부터 선택되고, Z는 결합, O 또는 S이고, R1은 H, C1-7 알킬, C3-7 시클로알킬, 피리딜, 티아졸로, 나프틸, 융합된 헤테로사이클, 페닐, 치환된 페닐, 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시이고, W는 수소, 할로겐, OCH3, SR3, NHR3, CH(R3)2 또는 로부터 선택되고, R3은 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C1-6 알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C7-10 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C(O)R8, C(O)OR8, C3-7 시클로알킬, 알킬-C4-10 시클로알킬, 페닐, 벤질, C(O)NR8R8, C(S)NR8R8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, 여기서의 R8은 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 알킬-C3-7 시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 알킬-C6 또는 10 아릴, C6 아릴 또는 C6 아릴 헤테로시클릴에 융합된 C3-7 시클로알킬, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로피라닐 고리, 벤질 또는 페닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, R21은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, C6 또는 10 아릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, R22는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, Y는 -C(O)NHS(O)2R1a, -C(O)NHS(O)2NR1aR1b, -C(O)NHR1a, -C(O)R1a, -C(O)NHC(O)R1a, -C(O)NHS(O)2R1a, -C(O)NHS(O)R1a 또는 -C(O)OH로부터 선택된 화학식을 갖고, 여기서의 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, CN, CF3, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 알킬-C3-10 시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 알킬-C6 또는 10 아릴, 알케닐-C6 또는 10 아릴, 헤테로사이클, 헤테로방향족 고리, 알킬-헤테로아릴 또는 알킬-헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이거나, 또는 NR1aR1b가 치환되거나 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR1aR1b가 로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이고, 여기서의 R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고, 여기서의 각 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이거나, 또는 R1c는 NH(CO)OR1e이고, 여기서의 R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이며, 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, W는 수소, OCH3, SR3, NHR3, CH(R3)2 또는 로부터 선택되고, R3은 H 또는 C1-3 알킬이고, R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C(O)R8, C(O)OR8, C3-7 시클로알킬, 알킬-C4-10 시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, 여기서의 R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 알킬-C3-7 시클로알킬, C6 또는 10 아릴 또는 알킬-C6 또는 10 아릴로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, Y는 -C(O)NHS(O)2R1a, -C(O)NHS(O)2NR1aR1b, -C(O)NHR1a, -C(O)R1a, -C(O)NHC(O)R1a, -C(O)NHS(O)2R1a, -C(O)NHS(O)R1a 또는 -C(O)OH로부터 선택된 화학식을 갖고, 여기서의 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, CN, CF3, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 알킬-C3-10 시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 알킬-C6 또는 10 아릴, 알케닐-C6 또는 10 아릴, 헤테로사이클 또는 알킬-헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이거나, 또는 NR1aR1b가 치환되거나 비치환된 3원 내지 7원 고리를 형성하며, 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, R1은 H, C1-7 알킬, C3-7 시클로알킬, 피리딜, 티아졸로, 나프틸, 융합된 헤테로사이클, 페닐, 치환된 페닐, 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시이고, R2는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, 치환된 페닐, C1-6 알콕시 또는 치환된 C1-6 알콕시이고, R3은 H, C1-6 알킬, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6 또는 S(O)2R5이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C6 아릴 또는 C6 아릴 헤테로시클릴에 융합된 C3-7 시클로알킬, 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 선택되고, Y는 화학식 -C(O)NHS(O)2R4의 술폰이미드 또는 화학식 -C(O)OH의 카르복실산이고, 여기서의 R4는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C6 아릴 또는 치환된 C6 아릴이고, Z는 결합, O 또는 S이며, 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R1상의 페닐은 할로, C1-3 알킬, 최대 3개까지의 플루오로로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 최대 3개까지의 플루오로로 치환된 C1-3 알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, NH2, NHR2 또는 NR2R3으로 치환되고, 여기서의 R2는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, 치환된 페닐, C1-6 알콕시 또는 치환된 C1-6 알콕시이고, 여기서의 R3은 H, C1-6 알킬, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6 또는 S(O)2R5이며, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C6 아릴 또는 C6 아릴 헤테로시클릴에 융합된 C3-7 시클로알킬, 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 선택된다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, W는 할로겐, OCH3, SR15, NHR15 또는 CHR3R15로부터 선택되고, 여기서의 R15는 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C1-6 알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C7-10 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, R3은 H 또는 C1-3 알킬이고, R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 벤질이고, R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C6 또는 10 아릴, 테트라히드로푸란 고리 또는 테트라히드로피라닐 고리로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, Y는 화학식 -C(O)NHR9의 아미드이고, 여기서의 R9는 C1-6 알킬, 페닐, 시아노, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C5-10 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이거나, 또는 Y는 화학식 -C(O)NHS(O)2R9의 아실 술폰아미드 또는 화학식 -C(O)NHS(O)R9의 아실 술폰이미드이고, 여기서의 R9는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C5-10 아릴알킬, C6 또는 10 아릴 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이거나, 또는 Y는 화학식 -C(O)NHS(O)2NR1aR1b의 아실 술파미드이고, 여기서의 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 및 C6 또는 10 아릴 또는 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이거나, 또는 NR1aR1b가 치환되거나 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR1aR1b가 로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이고, 여기서의 R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고, 여기서의 각 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이거나, 또는 R1c는 NH(CO)OR1e이고, 여기서의 R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이며, 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, R21은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, C6 또는 10 아릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이며, R22는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, Q는 비치환되거나 치환된 코어(core) 고리 이고, 여기서의 p는 0 또는 1이거나, 또는 Q는 R1-R2이고, 여기서의 R1은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, 여기서의 R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 벤질로부터 선택되고, R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, C6 또는 10 아릴, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 테트라히드로푸란 고리 또는 테트라히드로피라닐 고리로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, V는 O, S 또는 NH로부터 선택되고, W는 O, NH 또는 CH2로부터 선택되고, Y는 화학식 -C(O)NHR9의 아미드이고, 여기서의 R9는 C1-6 알킬, 페닐, 시아노, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C5-10 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이거나, 또는 Y는 화학식 -C(O)NHS(O)R9의 아실 술폰이미드이고, 여기서의 R9는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C5-10 아릴알킬, C6 또는 10 아릴 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, R21은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, C6 또는 10 아릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이며, R22는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, Q는 로부터 선택된 비치환되거나 치환된 코어 고리이고, 여기서의 p는 0 또는 1이거나, 또는 Q는 R1-R2이고, 여기서의 R1은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, 여기서의 R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, Z는 O, S 또는 NR6으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C5-7 포화 또는 불포화 쇄이고, R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 벤질이고, R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, C6 또는 10 아릴, C1-6 알킬, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로피라닐 고리로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이고, Y는 화학식 -C(O)NHS(O)2R9의 술폰이미드이고, 여기서의 R9는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C6 또는 10 아릴, C1-6 알킬, NR6R7, NR1aR1b 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이거나, 또는 Y는 카르복실산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이며, 여기서의 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 분자인 헤테로사이클이거나, 또는 NR1aR1b가 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민이거나, 또는 NR1aR1b가 로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이고, 여기서의 R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고, 여기서의 각 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이거나, 또는 R1c는 NH(CO)OR1e이고, 여기서의 R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이며, p는 0 또는 1이고, V는 O, S 또는 NH로부터 선택되고, W는 O, NR15 또는 CHR15로부터 선택되고, 여기서의 R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이고, 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, R21은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, C6 또는 10 아릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이며, R22는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VIIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고, R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고, R8은 C1-6 알킬, C5-6 시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고, R9는 C1-3 알킬 또는 C3-4 시클로알킬이거나, 또는 최대 2개까지의 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 임의로 치환된 페닐이고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고, W는 O 또는 NH로부터 선택되고, 점선은 임의의 이중 결합을 나타내며, Z는 O, S 또는 NR6으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C5-7 포화 또는 불포화 쇄이다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VIIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고, R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고, R8은 C1-6 알킬, C5-6 시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고, R9는 C1-3 알킬 또는 C3-5 시클로알킬이거나, 또는 최대 2개까지의 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 임의로 치환된 페닐이고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 C4-5 시클로알킬이고, W는 O 또는 NH로부터 선택되고, 점선은 임의의 이중 결합을 나타내며, Z는 O, S 또는 NR6으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C5-7 포화 또는 불포화 쇄이다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VIIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C4-10 시클로알킬-알킬이며 이들 모두가 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 분자인 헤테로사이클이거나, 또는 NR1aR1b가 고리 내에 혼입된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 가지며 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민이거나, 또는 NR1aR1b가 로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이고, 여기서의 R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고, 여기서의 각 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이거나, 또는 R1c는 NH(CO)OR1e이고, 여기서의 R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이며, W는 O 또는 NH이고, V는 O, S 또는 NH로부터 선택되고, V가 O 또는 S인 경우에는 W가 O, NR15 또는 CHR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에는 W가 NR15 또는 CHR15로부터 선택되며, 여기서의 R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, Q는 의 구조를 갖는 비시클릭 2급 아민이고, 여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8 (m = O, 1 또는 2) 또는 NHS(O)2R8이고, R21 및 R22의 정의 중 상기 티에닐, 피리미딜, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 최대 2개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, R21 및 R22의 정의 중 상기 C6 또는 10 아릴, 피리딜, 페녹시 및 티오페녹시는 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14이고, 여기서의 R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C4-10 시클로알킬-알킬이며 이들 모두가 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R14는 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고, R12 및 R13의 정의 중 상기 C6 또는 10 아릴은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하거나, 또는 R10 및 R11은 O로 합쳐지고, p = 0 또는 1이고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14이고, 여기서의 R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C4-10 시클로알킬-알킬이며 이들 모두가 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R14는 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고, R12 및 R13의 정의 중 상기 C6 또는 10 아릴은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고, R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14이고, 여기서의 R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C4-10 시클로알킬-알킬이며 이들 모두가 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R14는 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고, R12 및 R13의 정의 중 상기 C6 또는 10 아릴은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, n = 0 내지 4이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하거나, 또는 R2는 W = NH 및 V = O인 경우에 R2aR2b이고, 여기서의 R2a는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 각각은 최대 3개까지의 NR2cR2d, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, 여기서의 R2b는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 각각은 최대 3개까지의 NR2cR2d, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, 상기 R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R2c 및 R2d는 이들이 부착된 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, Z는 O, S 또는 NR6으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C5-7 포화 또는 불포화 쇄이고, R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8 또는 S(O)2R8이고, R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C4-10 시클로알킬-알킬이며 이들 모두가 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R8은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이며, 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VIIId의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, (a) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C4-10 시클로알킬-알킬이며 이들 모두가 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이고, 여기서의 R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고, 여기서의 각 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이거나, 또는 NR1aR1b가 고리 내에 혼입된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 가지며 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민이고, (b) R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고, (c) R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고, (d) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐이고, (e) R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이며, (f) 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 VIIIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, R1은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 각각은 최대 3개까지의 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 각각은 최대 3개까지의 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, R3은 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Z는 O, S 또는 NR6으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C5-7 포화 또는 불포화 쇄이고, R4는 C1-6 알킬, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, C(O)R7, C(O)OR7 또는 S(O)2R7이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, R7은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C4-10 시클로알킬-알킬이며 이들 모두가 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R7은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고, R8은 C1-3 알킬 또는 C3-4 시클로알킬이거나, 또는 최대 2개까지의 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 임의로 치환된 페닐이며, 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다: 상기 식에서, (a) Z는 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기와 수소 결합하고 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자와 수소 결합하도록 구조화된 기이고, (b) P1'는 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 및 Phe43으로 이루어진 군에서 선택된 NS3 프로테아제 S1' 포켓 잔기 1개 이상과 비극성 상호작용을 형성하도록 구조화된 기이고, (c) L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 5개의 원자로 이루어진 연결기이고, (d) P2는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되며, P2는 L을 통해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 비극성 상호작용을 형성하며, (e) R5는 H, C(O)NR6R7 및 C(O)OR8로 이루어진 군에서 선택되고, (f) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, (g) R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C4-10 알킬시클로알킬이며 이들 모두가 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R8은 최대 3개까지의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 최대 5개까지의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R8은 최대 5개까지의 플루오로기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나, 또는 R8은 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라히드로푸란 고리이거나, 또는 R8은 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라히드로피라닐 고리이고, (h) Y는 O, S 또는 NR9로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C5-7 포화 또는 불포화 쇄이며, (i) R9는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 시클로알킬-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다. 본 실시양태는 NS3/NS4 프로테아제를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 실시양태는 NS3/NS4 프로테아제를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제를 조정하여 간염을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태는 a) 바람직한 화합물, 및 b) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염된 개체에서 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태는 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다: 바람직한 실시양태는 화합물 1a를 TBTU 및 DIEA와 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 화합물 2를 나트륨 메탄올레이트 및 물과 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 3의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물 및 화학식 6의 화합물과 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 7의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물 및 화학식 8의 화합물과 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 7의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물과 혼합하는 단계, 및 이의 생성물을 염산으로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 7의 화합물의 정제 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 (E)-1,4-디브로모부트-2-엔, 메탄올 및 디메틸 말로네이트를 혼합하는 단계, 이의 생성물을 산으로 가수분해하는 단계, 및 가수분해된 생성물을 암모니아와 반응시키는 단계 를 포함하는, 하기 화학식 11의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 003c#화학식 11003e# . 바람직한 실시양태는 화학식 11의 화합물, 화학식 12의 화합물, 화학식 13의 화합물 및 메탄올을 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 14의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 화학식 14의 화합물, N,N-디메틸피리딘-4-아민 및 boc 무수물을 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 15의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 화학식 11의 아미드를 화학식 14의 카르바메이트로 전환하는 단계: , 및 카르바메이트 (14)에 boc 관능기를 가하여 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계: 를 포함하는, 화학식 15의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태는 디할로부텐 및 화학식 18의 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 19의 화합물의 제조 방법을 제공한다: (여기서, X는 할로겐임). 바람직한 실시양태는 리튬 헥사메틸디실아지드 및 화합물 19를 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 20의 화합물의 제조 방법을 제공한다: (여기서, X는 할로겐임). 바람직한 실시양태는 하기 화학식 20의 화합물 및 산을 혼합하는 단계 003c#화학식 20003e# , 및 이의 생성물을 boc 무수물로 처리하는 단계 를 포함하는, 하기 화학식 21의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 003c#화학식 21003e# . 바람직한 실시양태는 화학식 21의 화합물 및 요오도에탄 및 염기를 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 22의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 디할로부텐 및 화학식 18의 화합물을 혼합하여 화학식 19의 화합물을 형성하는 단계: , 리튬 헥사메틸디실아지드 및 화학식 19의 화합물을 혼합하여 화학식 20의 화합물을 형성하는 단계: , 화학식 20의 화합물 및 산을 혼합하고, 이의 생성물을 boc 무수물로 처리하여 화학식 21의 화합물을 형성하는 단계: , 및 화학식 21의 화합물 및 요오도에탄 및 염기를 혼합하여 화학식 22의 화합물을 형성하는 단계: (여기서, X는 할로겐임) 를 포함하는, 화학식 22의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태는 7-브로모-1-헵텐 및 화학식 18의 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 화학식 23의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 산 및 화학식 23의 화합물을 혼합하는 단계, 및 이의 생성물을 boc 무수물로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 24의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 바람직한 실시양태는 7-브로모-1-헵텐 및 화학식 18의 화합물을 혼합하여 화학식 23의 화합물을 형성하는 단계: , 및 산 및 화학식 23의 화합물을 혼합하고, 이의 생성물을 boc 무수물로 처리하여 화학식 24의 화합물을 형성하는 단계: 를 포함하는, 화학식 24의 화합물의 제조 방법을 제공한다.