선별가능한 특성을 갖는 하이브리드 폴리펩티드 document_id A220623063542

많은 대사 질환 및 장애에는 인슐린 수준 및 혈중 글루코스 수준의 조절이 매우 중요하다. 인슐린 분비는, 장내분비 세포에 의해 생성되는, 인크레틴(incretin)이라 불리는 분비촉진 호르몬에 의해 부분적으로 조절된다. 인크레틴 호르몬인 글루카곤-유사 펩티드-1 ("GLP-1")은 장관 세포에서 분비되는 펩티드 호르몬으로서, 많은 연구에서 인슐린 분비를 향상시키는 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. GLP-1은 창자에서 프로글루카곤으로부터 프로세싱되고 영양분-유도 인슐린 방출을 향상시킨다 [Krcymann B., et al., Lancet, 2:1300-1303 (1987)]. 다양한 말단절단(truncated) 형태의 GLP-1은 인슐린 분비 (인슐린자극 작용) 및 cAMP 형성을 자극하는 것으로 알려져 있다 (예를 들어 [Mojsov, S., Int. J. Pep. Pro. Res., 40:333-343 (1992)] 참조). 다양한 시험관내 실험실 실험과 GLP-1, GLP-1(7-36) 아미드 (서열 61) 및 GLP-1(7-37) 산 (서열 204)의 외인성 투여에 대한 포유동물, 특히 인간의 인슐린자극 반응 사이의 관계가 확립되어 있다 (예를 들어 [Nauck, M. A., et al., Diabetologia, 36:741-744 (1993)], [Gutniak, M., et al., New Eng. J. of Med., 326(20):1316-1322 (1992)], [Nauck, M. A., et al., J. Clin. Invest., 91:301-307 (1993)] 및 [Thorens, B., et al., Diabetes, 42:1219-1225 (1993)] 참조). GLP-1(7-36) 아미드 (서열 61)는 인슐린 감수성을 자극하고 생리적 농도에서 글루코스-유도된 인슐린 방출을 향상시킴으로써 인슐린 의존성 당뇨병에서 현저한 항-당뇨유발 효과를 발휘한다 [Gutniak M., et al., New Eng. J. Med., 326:1316-1322 (1992)]. 인슐린 비-의존성 당뇨병에 투여될 때, GLP-1(7-36) 아미드 (서열 61)는 인슐린 방출을 자극하고 글루카곤 분비를 저하시키고 위 공복을 억제하며 글루코스 활용을 향상시킨다 ([Nauck, 1993], [Gutniak, 1992], [Nauck, 1993]). 그러나, GLP-1형 분자는 혈청 반감기가 매우 짧아서, 당뇨병의 장기 요법에 이러한 펩티드를 사용하는 것은 어려운 일이었다. 더욱 특히, GLP-1은 160개 아미노산 프로호르몬인 프로글루카곤으로부터 유래된 30개 아미노산 펩티드이다. 췌장 및 장관에서는 여러가지 프로호르몬 전환효소의 작용으로 인해 글루카곤 및 다른 불명확한 펩티드가 생성되는 반면에 프로글루카곤이 절단되면 GLP-1과 GLP-2 및 또한 2종의 다른 펩티드가 생성된다. GLP-1의 아미노산 서열은 지금까지 연구된 모든 포유동물에서 100％ 상동성이고, 이는 중대한 생리적 역할을 암시한다. GLP-1(7-37) 산은 C-말단에서 말단절단되고 아미드화되어 GLP-1(7-36) NH2 (서열 61)를 형성한다. 유리 산 GLP-1(7-37) OH (서열 204) 및 아미드 GLP-1(7-36) NH2 (서열 61)의 생물학적 효과 및 대사 턴오버(turnover)는 구별할 수 없다. 통상적으로, 아미노산의 번호매김은 프로글루카곤으로부터 프로세싱된 GLP-1(1-37) OH (서열 59)를 기초로 한다. 생물학적 활성을 갖는 GLP-1 (GLP-1(7-36) NH2) (서열 61)은 추가 프로세싱의 결과이다. 따라서, GLP-1(7-37) OH (서열 204) 또는 GLP-1(7-36) NH2 (서열 61)의 첫번째 아미노산은 7His이다. 위장관에서, GLP-1은 관강내(intraluminal) 글루코스의 자극에 반응하여 장관, 결장 및 직장 점막의 L-세포에 의해 생성된다. 활성 GLP-1의 혈장 반감기는 003c# 5분이고, 그의 대사 제거율은 약 12분 내지 13분이다 [Holst, Gastroenterology 107(6):1848-55 (1994)]. GLP-1의 대사에 관여하는 주요 프로테아제는 디펩티딜 펩티다제 (DPP) IV (CD26)이고, 이는 N-말단 His-Ala 디펩티드를 절단하여 대사물질인 GLP-1(9-37) OH (서열 205) 또는 GLP-1(9-36) NH2 (서열 206)를 생성하고, 이는 GLP-1 수용체의 약한 불활성 효능제 또는 길항제로서 다양하게 설명된다. GLP-1 수용체 (GLP-1R)은 463개 아미노산의 G 단백질 커플링 수용체이고, 췌장 베타 세포와 폐에 국소화되어 있고, 뇌, 지방 조직 및 신장에는 더 적은 정도로 국소화되어 있다. GLP-1(7-37) OH (서열 204) 또는 GLP-1(7-36) NH2 (서열 61)에 의한 GLP-1R의 자극은 아데닐레이트 시클라제 활성화, cAMP 합성, 막 탈분극, 세포내 칼슘의 상승 및 글루코스-유도된 인슐린 분비의 증가를 일으킨다 [Holz et al., J. Biol. Chem. 270(30):17749-57 (1995)]. GLP-1은 음식물 섭취에 반응하여 장관 점막으로부터 분비되는 강력한 인슐린 분비촉진제이다. GLP-1의 충분한 인크레틴 효과는 GLP-1R 넉아웃(knockout) 마우스가 글루코스 불내성이라는 사실로부터 이해된다. 당뇨 환자에서 i.v. 주입된 GLP-1의 인크레틴 반응은 보존되지만, 이들 환자에서 경구 글루코스에 대한 인크레틴 반응은 손상된다. 주입 또는 sc 주사에 의한 GLP-1 투여는 당뇨 환자에서 공복시의 글루코스 수준을 제어하고, 인슐린 분비에 대한 글루코스 역치를 유지시킨다 ([Gutniak et al., N. Engl. J. Med. 326:1316-22 (1992)], [Nauck et al., Diabet. Med. 13:(9 Suppl 5):S39-S43 (1996)], [Nauck et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:912-917 (1993)]). GLP-1은 술포닐우레아 약물과 관련이 있는 저혈당을 피하면서 생리적인 방식으로 인슐린 분비를 증대시킬 수 있는 치료제로서 큰 잠재성을 나타냈다. 글루코스 항상성에 대한 GLP-1의 다른 중요한 효과는 글루카곤 분비의 억제 및 위 운동의 저해이다. 글루카곤의 췌장 알파 세포 분비에 대한 GLP-1의 억제 작용은 글루코스 신합성 및 글리코겐 분해의 감소를 통해 간 글루코스 생성을 감소시킨다. GLP-1의 상기 항-글루카곤 효과는 당뇨 환자에서 보존된다. 위 운동 및 위 분비가 억제되는 GLP-1의 소위 회장 제동(brake) 효과는 미주신경 원심성 수용체를 통해 또는 장관 평활근에 대한 직접 작용에 의해 이루어진다. GLP-1에 의한 위산 분비의 감소는 영양분 이용률에 있어서의 지연기(lag phase)에 기여하여, 신속한 인슐린 반응이 필요 없어진다. 요약하면, GLP-1의 위장관 효과는 지연된 글루코스 및 지방산 흡수에 유의하게 기여하고 인슐린 분비 및 글루코스 항상성을 조정한다. GLP-1은 또한 베타 세포 특이적 유전자, 예를 들어 GLUT-1 트랜스포터, 인슐린 (PDX-1과 인슐린 유전자 프로모터와의 상호작용을 통해) 및 헥소키나제-1을 유도하는 것으로 나타났다. 따라서, GLP-1은 설치류 실험에 의해 입증된 바와 같이 정상적으로 노화와 연관된 글루코스 불내성을 잠재적으로 역전시킬 수 있다. 또한, GLP-1은 베타 세포 기능저하 상태 동안 베타 세포 기능을 복구하는 것 외에도 베타 세포 신생에 기여하고 베타 세포량을 증가시킬 수 있다. GLP-1의 중추적인 효과는 시상하부 GLP-1R의 작용을 통해 발휘된, 음식물 섭취의 감소와 관련이 있는 포만감 증가를 포함한다. 제II형 당뇨 환자에서 GLP-1의 48시간 연속 SC 주입은 시장기와 음식물 섭취를 감소시키고 포만감을 증가시켰다. 이러한 식욕 감퇴 효과는 GLP-1R 넉아웃 마우스에서는 나타나지 않았다. 엑센딘은 인슐린 분비와 관련된 또다른 패밀리의 펩티드이다. 엑센딘은 미국 아리조나주에 서식하는 도마뱀인 아메리카 독도마뱀(Gila-monster) 및 멕시코 구슬 도마뱀(Mexican Beaded Lizard)의 타액에서 발견된다. 엑센딘-3은 헬로더마 호리둠(Heloderma horridum)의 타액에 존재하고, 엑센딘-4는 헬로더마 서스펙툼(Heloderma suspectum)의 타액에 존재한다 ([Eng, J., et al., J Biol. Chem., 265:20259-62, 1990], [Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05 (1992)]). 엑센딘은 글루카곤-유사 펩티드 패밀리의 몇몇 구성원에 약간의 서열 유사성을 가지며 GLP-1에 대해서는 53％의 최고 동일성을 갖는다 [Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993)]. 엑센딘-4는 인슐린-분비 TC1 세포, 기니아 피그 췌장의 산재된 선포 세포 및 위의 벽 세포에 존재하는 GLP-1 수용체에 결합하고, 상기 펩티드는 또한 소마토스타틴 방출을 자극하며 단리된 위에서 가스트린 방출을 억제한다 ([Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993)], [Schepp, et al., Eur.J. Pharmacol., 69:183-91 (1994)], [Eissele, et al., Life Sci., 55:629-34 (1994)]). 엑센딘-3 및 엑센딘-4는 췌장 선포 세포 상의 GLP-1 수용체에 결합하여 췌장 선포 세포에서 cAMP 생성 및 췌장 선포 세포로부터의 아밀라제 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다 ([Malhotra, R., et al., Relulatory Peptides, 41:149-56 (1992)], [Raufman, et al., J. Biol. Chem., 267:21432-37 (1992)], [Singh, et al., Regul. Pept., 53:47-59 (1994)]). 진성 당뇨병의 치료 및 과혈당증의 예방을 위해 엑센딘-3 및 엑센딘-4의 인슐린자극 활성을 이용할 것이 제안된 바 있다 (Eng, 미국 특허 제5,424,286호). 말단절단된 엑센딘 펩티드, 예를 들어 엑센딘[9-39], 카르복시아미드화 분자, 및 단편 3-39 내지 9-39는 GLP-1의 강력하고 선택적인 길항제라고 보고되었다 ([Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993)], [Raufman, J. P., et al., J. Biol. Chem., 266:2897-902 (1991)], [Schepp, W., et al., Eur. J. Pharm., 269:183-91 (1994)], [Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45 (Suppl. 2):152A (1996)]). 엑센딘[9-39] (서열 207)는 내인성 GLP-1을 생체내에서 차단하여 인슐린 분비를 감소시킨다 ([Wang, et al., J. Clin. Invest., 95:417-21 (1995)], [D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133-38 (1996)]). GLP-1의 인슐린자극 효과를 명백하게 담당하는 수용체가 래트 췌장 섬(islet) 세포로부터 클로닝되었다 [Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8641-8645 (1992)]. 엑센딘 및 엑센딘[9-39]는 클로닝된 GLP-1 수용체에 결합한다 (래트 췌장 세포 GLP-1 수용체 [Fehmann HC, et al., Peptides, 15(3):453-6 (1994)], 인간 GLP-1 수용체 [Thorens B, et al., Diabetes, 42(11):1678-82 (1993)]). 클로닝된 GLP-1 수용체로 형질감염된 세포에서, 엑센딘-4는 효능제로 cAMP를 증가시키는 반면, 엑센딘[9-39] (서열 207)는 길항제로 엑센딘-4 및 GLP-1의 자극 작용을 차단한다 (상기 문헌). 더욱 특히, 엑센딘-4는 아메리카 독도마뱀 (헬로더마 서스펙툼)의 타액에서 발견되는 39개 아미노산의 C-말단 아미드화 펩티드이고, GLP-1 펩티드 서열에 53％ 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 예를 들어 문헌 ([Eng, J., et al. "Isolation and Characterization of Exendin-4, and Exendin-3 Analogue from Heloderma suspectum Venom," J. Bio. Chem., 267:11, p. 7402-7405 (1992)], [Young, A. A., et al., "Glucose-Lowering and Insulin-Sensitizing Actions of Exendin-4," Diabetes, Vol. 48, p. 1026-1034, May, 1999])을 참조한다. 활성 면에서, 엑센딘-4는 GLP-1 수용체에 고도로 특이적인 효능제이고, GLP-1처럼 인슐린 분비를 자극할 수 있다. 따라서, 엑센딘-4는 GLP-1처럼 인슐린자극 펩티드라고 여겨진다. 그러나, 엑센딘-4는 GLP-1과는 달리 GLP-1 서열을 생체내에서 신속하게 분해하는 디펩티딜 펩티다제 IV에 내성이 있기 때문에 인간에서 비교적 긴 반감기를 갖는다. 추가로, 엑센딘-4는 GLP-1에 비해 인슐린 분비 자극력이 더 크고, 이러한 자극 활성을 얻기 위해 엑센딘-4가 더 낮은 농도로 사용될 수 있는 것으로 나타났다. 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,424,286호를 참조한다. 따라서, 엑센딘-4 펩티드 또는 그의 유도체 (이러한 유도체의 예에 대해서는 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,528,486호 및 그의 대응 국제 특허 출원 WO 01/04156 참조)는 인슐린 수준의 조절곤란을 포함하는 상태 (예를 들어 당뇨병과 같은 상태)의 치료에 인슐린 또는 GLP-1보다 더 큰 잠재적 유용성을 갖는다. 대사 질환 및 장애와 관련이 있는 또다른 패밀리의 펩티드 호르몬은 아밀린, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드, 아드레노메듈린 및 인터메딘 ("AFP-6"으로도 알려져 있음)을 포함하는 아밀린 패밀리의 펩티드 호르몬이다. 아밀린은 37개 아미노산 펩티드 호르몬이다. 이는 인간 제2형 당뇨병의 췌장 섬에서 아밀로이드 침적물의 주성분으로서 단리되어 정제되고 화학적으로 특징 규명되었다 [Cooper et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84:8628-8632 (1987)]. 아밀린 분자는 2개의 번역후 변형을 가져서, C-말단은 아미드화되고 위치 2 및 위치 7의 시스테인은 가교되어 N-말단 루프를 형성한다. 인간 아밀린 유전자의 오픈 리딩 프레임 서열은 Lys의 N-말단 코돈 앞에 Lys-Arg 2염기성 아미노산 단백질 분해 절단 신호, 및 CLAIMS-말단 위치 (단백질 아미드화 효소 PAM에 의한 아미드화에 전형적인 서열)의 Lys-Arg 단백질 분해 신호 앞에 Gly이 존재함을 보여준다 [Cooper et al., Biochem. Biophys. Acta, 1014:247-258 (1989)]. 아밀린은 위 공복을 조절하고, 글루카곤 분비 및 음식물 섭취를 저해하여, 순환되는 글루코스의 존재율을 조절한다고 여겨진다. 이는, 순환혈로부터의 글루코스 소멸 속도 및 말초 조직에 의한 그의 흡수를 조절하는 인슐린의 작용을 보충한다고 여겨진다. 이러한 작용은 아밀린이 식후 글루코스 제어에 있어서의 인슐린의 효과를 글루코스 존재율에 영향을 미치는 3개 이상의 독립적인 메카니즘에 의해 보충하는 것을 나타내는, 설치류 및 인간에서의 실험 결과로 뒷받침된다. 첫째, 아밀린은 식후 글루카곤 분비를 억제한다. 건강한 성인에 비해, 제1형 당뇨병 환자에서는 순환 아밀린이 없으며 제2형 당뇨병 환자에서는 식후 아밀린 농도가 감소되었다. 추가로, 순환 아밀린에 결합하는 아밀린 특이적 모노클로날 항체를 주입하면 다시 대조군에 비해 글루카곤 농도가 크게 상승되었다. 이러한 2가지 결과는 모두가 식후 글루카곤 분비의 조절에 있어서의 내인성 아밀린의 생리적 역할을 지적한다. 둘째, 아밀린은 위장관 운동 및 위 공복을 느리게 한다. 마지막으로, 래트 아밀린의 시상하부내 주사는 래트에서 먹이 섭취를 감소시키고 시상하부에서 신경전달물질 대사를 변경시키는 것으로 나타났다. 특정 연구에서, 음식물 섭취는 래트 아밀린 및 래트 CGRP의 시상하부내 주사 후 8시간까지 유의하게 감소되었다. 인간 시험에서, 아밀린 유사체 프람린타이드(pramlintide)는 체중 또는 체중 증가를 감소시키는 것으로 나타났다. 아밀린은 대사 질환, 예를 들어 당뇨병 및 비만을 치료하는데는데할 수 있다. 아밀린은 통증, 골 장애 및 위염의 치료, 지질, 특히 트리글리세리드의 변형, 또는 지방의 우선적인 손실 및 제지방 조직(lean tissue)의 이용 감소와 같은 신체 조성의 변화에 사용될 수도 있다. 호르몬 칼시토닌 (CT)은 유도된 과칼슘혈증에 반응하는 그의 분비 및 그의 신속한 저칼슘 효과를 기초로 하여 명명되었다. 이는, C 세포라고 불리게 된 갑상선 내의 신경내분비 세포에서 생성되고 분비된다. CT(1-32) (서열 48)의 가장 잘 연구된 작용은 파골세포에 대한 효과이다. CT의 시험관내 효과는 파상연(ruffled border)의 신속한 손실 및 리소좀 효소의 방출 감소를 포함한다. 궁극적으로, CT에 의한 파골세포 기능의 억제는 골 흡수를 감소시킨다. 그러나, 갑상선절제술의 경우에 혈청 CT의 만성적 감소나 수질성 갑상선암에서 발견되는 증가된 혈청 CT는 그 어느 것도 혈청 칼슘 또는 골 질량의 변화와 관련이 있다고 여겨지지 않는다. 따라서, CT(1-32) (서열 48)의 주요 기능은 응급 상황에서 급성 과칼슘혈증에 대적하고/하거나 "칼슘 스트레스" 기간, 예를 들어 성장, 임신 및 수유 동안 골격을 보호하는 것이 가장 유력하다고 여겨진다 (문헌 [Becker, JCEM, 89(4):1512-1525 (2004)] 및 [Sexton, Current Medicinal Chemistry 6:1067-1093 (1999)]에 검토되어 있음). 칼시토닌 및 CGRP-I 펩티드를 모두 제거한 칼시토닌 유전자 넉아웃 마우스에서는 마우스의 기초 칼슘-관련값은 정상 수준이지만 칼슘혈 반응은 증가되었음을 밝혀낸 최근 데이타가 이와 일치한다 [Kurihara H, et al., Hypertens Res. 2003 Feb; 26 Suppl:S105-8]. CT는 혈장 칼슘 수준에 대한 효과를 갖고, 파골세포 기능을 억제하고, 골다공증의 치료에 널리 사용된다. 치료적으로, 연어 CT (sCT)는 골 밀도를 증가시키고 골절률을 감소시키며 부작용은 최소인 것으로 여겨진다. CT는 또한 지난 25년에 걸쳐, 골격의 1개 이상의 영역에서 커지거나 변형된 뼈를 초래할 수 있는 만성 골격 장애인 뼈의 파제트병(Paget's disease)에 대한 요법제로서 성공적으로 사용되어 왔다. CT는 또한 골다공증 동안 경험하는 골 통증에 대한 무통 효과 때문에도 널리 사용되고 있지만, 상기 효과에 대한 메카니즘은 명백하게 이해되지 않고 있다. 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP)는, 수용체가 신경계 및 심혈관계를 포함하여 체내에 널리 분포되어 있는 신경펩티드이다. 상기 펩티드는 감각 신경전달을 조정한다고 여겨지고, 지금까지 발견된 가장 강력한 내인성 혈관확장 펩티드 중 하나이다. CGRP에 대해 보고된 생물학적 효과는, 염증시 물질 P의 조정, 신경근 접합부에서의 니코틴 수용체 활성, 췌장 효소 분비의 자극, 위산 분비의 감소, 말초 혈관확장, 심장 가속, 신경-조정, 칼슘 대사의 조절, 골형성 자극, 인슐린 분비, 체온 증가 및 음식물 섭취의 감소를 포함한다 [Wimalawansa, Amylin, calcitonin gene-related peptide, calcitonin and ADM: a peptide superfamily. Crit Rev Neurobiol. 1997; 11(2-3):167-239]. CGRP의 중요한 역할은 α-CGRP의 정맥내 투여 후 평균 동맥압의 감소로 입증되는 바와 같이 그의 강력한 혈관확장 작용에 의해 다양한 기관으로의 혈류를 제어하는 것이다. 또한, 혈관확장 작용은 증가된 말초 교감신경 활성에 의해 유발된 상승된 말초 혈관 내성 및 높은 혈압을 나타낸 동종접합 넉아웃 CGRP 마우스에 대한 최근의 분석에 의해서도 뒷받침된다 [Kurihara H, et al., Targeted disruption of ADM and αCGRP genes reveals their distinct biological roles. Hypertens Res. 2003 Feb; 26 Suppl:S105-8]. 따라서, CGRP는 다른 작용 중에서도 혈관확장 효과, 혈압 강하 효과 및 심박수 증가를 유발한다고 여겨진다. 울혈성 심부전증 환자에게 CGRP를 장기 주입하면 부작용 없이 혈역학적 기능에 지속적인 유익한 효과를 나타냈고, 이는 심부전증에서의 용도를 시사한다. CGRP 용도의 다른 예로는 신부전, 급성 및 만성 관상 동맥 허혈, 심장 부정맥의 치료, 다른 말초 혈관 질환, 예를 들어 레이노(Raynaud) 현상, 거미막하 출혈, 고혈압 및 폐 고혈압 등이 있다. 임신 및 조기 분만의 자간전 중독증 역시 잠재적으로 치료가능하다 [Wimalawansa, 1997]. 최근의 치료 용도는 편두통의 치료를 위한 CGRP 길항제의 사용을 포함한다. 아드레노메듈린 (ADM)은 펩티드를 함유하지 않는 것보다 펩티드를 함유하는 더 많은 조직에서 거의 어느 곳에서나 발현된다. ADM에 대해 검토하는 간행물 [Hinson, J. P. et al., Endocrine Reviews (2000) 21(2):138-167]에서는, 혈관확장, 세포 성장, 호르몬 분비의 조절, 및 나트륨배설증가를 비롯한 생물학적 작용 범위를 갖는 심혈관계, 세포 성장, 중추 신경계 및 내분비계에 대한 그의 효과를 상세하게 기술하고 있다. 래트, 고양이, 양 및 인간에서의 연구는 ADM의 정맥내 주입이 강력하고 지속적인 혈압 강하를 일으키고, CGRP의 경우와 유사하다는 것을 확인하였다. 그러나, 마취된 래트에서 평균 동맥압에 대한 ADM의 혈압 강하 효과는 CGRP 길항제 CGRP8-37에 의해 억제되지 않았고, 이는 상기 효과가 CGRP 수용체를 통해 매개되는 것이 아님을 시사한다. 마취되거나 의식이 있거나 고혈압인 래트에서 인간 ADM의 단기 또는 장기 투여는 혈압 강하가 동반되는 총 말초 내성에 있어서 유의한 감소를 일으키고, 심박수, 심박출량 및 1회 박출량이 동반 상승한다. ADM은 또한 배아형성 및 분화에서 중요한 인자이며 래트 내피 세포에 대한 세포자멸(apoptosis) 생존 인자라고 제안된 바 있다. 이는 ADM 유전자 손실에 대해 동종접합성인 마우스가 배아형성 동안 불완전한 혈관 형성을 나타내어 임신 중기에 죽은, 최근의 마우스 ADM 넉아웃 연구에 의해 뒷받침된다. ADM +/- 이종접합 마우스는 조직 손상에 대한 감수성과 함께 높은 혈압을 가진 것으로 보고되었다 [Kurihara H, et al., Hypertens Res. 2003 Feb; 26 Suppl:S105-8]. ADM은 뇌하수체, 부신, 생식 기관 및 췌장과 같은 내분비 기관에 영향을 미친다. 상기 펩티드는 뇌하수체로부터의 ACTH 방출을 억제하는 역할을 한다고 여겨진다. 부신에서, 상기 펩티드는 래트 및 인간 모두에서 부신 피질의 분비 활성에 영향을 미친다고 여겨지고, 무손상 래트에서 부신 혈관층에서 혈관확장제로서 작용하여 부신 혈류를 증가시킨다. ADM은 여성 생식로 전체에 존재한다고 밝혀졌고, 정상 임신에서는 혈장 수준이 상승한다. 자간전증의 래트 모델에서의 연구는 ADM이 고혈압을 역전시키고 임신 후기 동안 래트에게 투여될 때 태자(pup) 사망률을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 이는 임신 초기의 동물이나 자간전증 모델에서의 비-임신 래트에는 유사한 효과를 갖지 않기 때문에, ADM이 자궁-태반 심혈관계에서 중요한 조절 역할을 할 수 있음을 시사한다. 췌장에서, ADM은 경구 글루코스 시도에 대한 인슐린 반응을 감쇠시키고 지연시켜서 글루코스 수준을 초기에 상승시키므로 억제 역할을 하는 것이 가장 유력하다고 여겨진다. ADM은 또한 신장 기능에도 영향을 미칠 수 있다. 말초 투여된 볼루스(bolus)는 평균 동맥압을 유의하게 저하시키고 신장 혈류, 사구체 여과율 및 뇨 유동을 상승시킬 수 있다. 일부 경우에, Na+ 배출도 증가된다. ADM은 또한 뼈 및 폐에서도 다른 말초 효과를 갖는다. 뼈에 대한 연구는 심혈관계 및 유체 항상성을 넘어서는 역할을 뒷받침하였고, ADM이 태아 및 성체 설치류 골모세포에 작용함으로써 공지의 골모세포 성장 인자, 예를 들어 형질전환 성장 인자-β와 유사하게 세포 성장을 증가시킨다는 것을 입증한다. 골다공증 연구에서의 주요 과제 중 하나가 골모세포 자극을 통해 골 질량을 증가시키는 요법을 개발하는 것이므로, 이는 임상적으로 중요하다. 폐에서, ADM은 폐 혈관확장을 일으킬 뿐만이 아니라 히스타민 또는 아세틸콜린에 의해 유도된 기관지수축을 또한 억제한다. 래트 모델에서 폐 고혈압을 치료하기 위해 에어로졸화된 ADM을 사용하는 최근의 연구는, 평균 폐 동맥압 및 총 폐 내성이 염수를 투여한 래트보다 ADM을 처치한 래트에서 현저하게 더 낮다는 사실로 입증되는 바와 같이 상기 질환의 흡입 치료가 효과적임을 나타낸다. 이 결과는 전신 동맥압 또는 심박수의 변동 없이 달성되었다 [Nagaya N et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 285:H2125-31]. 건강한 지원자에서, ADM의 i.v. 주입은 동맥압을 감소시키고 심박수, 심박출량, 및 cAMP, 프롤락틴, 노르에피네프린 및 레닌의 혈장 수준을 자극하는 것으로 나타났다. 이들 환자에서는 뇨 부피 또는 나트륨 배출의 증가는 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다. 심부전 또는 만성 신부전 환자에서, i.v. ADM은 정상 대상체에서 보이는 것과 유사한 효과를 가졌고, 또한 투여된 투여량에 따라 이뇨 및 나트륨배설증가를 유도하였다 [Nicholls, MG et al. Peptides. 2001; 22:1745-1752]. 실험적 ADM 처치는 동맥 및 폐 고혈압, 패혈성 쇼크 및 허혈/재관류 손상에도 유익한 것으로 나타났다 [Beltowski J., Pol J Pharmacol. 2004; 56:5-27]. ADM 치료에 대한 다른 예로는 말초 혈관 질환, 거미막하 출혈, 고혈압, 임신 및 조기 분만의 자간전 중독증 및 골다공증 등이 있다. AFP-6 (즉, 인터메딘)의 발현은 주로 뇌하수체 및 위장관에서 일어난다. AFP-6에 대한 특이적 수용체는 보고된 바 없지만, 결합 연구는 AFP-6이 아밀린 패밀리의 공지된 수용체 모두에 결합하는 것을 나타낸다. AFP-6은 내인성 CGRP 수용체를 발현하는 SK-N-MC 및 L6 세포에서 cAMP 생성을 증가시키고, 이들 세포에서 그의 수용체와의 결합에 대하여 표지된 CGRP와 경쟁하는 것으로 나타났다. 간행된 생체내 연구에서, AFP-6 투여는 정상 및 자발적 고혈압 래트 모두에서 혈압 감소를 일으켰고, 이는 CRLR/RAMP 수용체와의 상호작용에 의한 것임이 가장 유력하다. 마우스에서의 생체내 투여는 위 공복 및 음식물 섭취의 억제를 일으킨다 [Roh et al. J Biol Chem. 2004 Feb 20; 279(8):7264-74]. 아밀린 패밀리 펩티드 호르몬의 생물학적 작용은 일반적으로 2개의 밀접하게 관련된 제II형 G 단백질-커플링 수용체 (GPCR)인 칼시토닌 수용체 (CTR) 및 칼시토닌 수용체 유사 수용체 (CRLR)에 대한 결합을 통해 매개되는 것으로 보고된 바 있다. 클로닝 및 기능 연구는 CGRP, ADM 및 아밀린이 CTR 또는 CRLR 및 수용체 활성 변형 단백질 (RAMP)의 여러 조합물과 상호작용함을 보여주었다. 많은 세포가 다수의 RAMP를 발현한다. RAMP와 CTR 또는 CRLR의 동시발현은 칼시토닌, CGRP, ADM 및 아밀린에 대한 기능적 수용체의 생성에 필요하다고 여겨진다. RAMP 패밀리는 30％ 미만의 서열 동일성을 갖지만 공통적인 위상 기관을 갖는 3종의 구성원 (RAMP1, -2 및 -3)을 포함한다. CRLR과 RAMP1의 동시발현은 CGRP에 대한 수용체를 형성시킨다. CRLR과 RAMP2의 동시발현은 ADM에 대한 수용체를 형성시킨다. CRLR과 RAMP3의 동시발현은 ADM 및 CGRP에 대한 수용체를 형성시킨다. hCTR2와 RAMP1의 동시발현은 아밀린 및 CGRP에 대한 수용체를 형성시킨다. hCTR2와 RAMP3의 동시발현은 아밀린에 대한 수용체를 형성시킨다. 대사 질환 및 장애와 관련이 있는 또다른 펩티드 호르몬 패밀리는 렙틴 패밀리이다. 순환 렙틴의 성숙 형태는 혈관-뇌 장벽 (BBB) 및 혈액-CSF 장벽에 의해 CNS와는 정상적으로 차단되는 146개 아미노산 단백질이다. 예를 들어 문헌 [Weigle et al., 1995. J Clin Invest 96:2065-2070]을 참조한다. 렙틴은 음식물 섭취 및 체중을 조절하는 음성 피드백 루프에서의 구심성 신호이다. 렙틴 수용체는 시토킨 수용체 패밀리의 구성원이다. 렙틴의 식욕 억제 효과는, 단백질-단백질 상호작용을 위한 복수개의 모티프를 포함하는 긴 세포질내 도메인을 코딩하는 상기 수용체의 Ob-Rb 이소형(isoform)의 동종이량체에 대한 결합에 따라 달라진다. Ob-Rb는 시상하부에서 고도로 발현되는데, 이것은 상기 뇌 영역이 렙틴 작용의 중요 부위임을 시사한다. 마우스 ob 유전자의 돌연변이는 비만, 체지방 침적 증가, 과혈당증, 과인슐린혈증, 저체온증, 및 수컷 및 암컷 동종접합 ob/ob 비만 마우스에서 갑상선 및 생식 기능의 손상을 포함하는 병태생리를 보이는 증후군을 야기한다고 입증되었다 (예를 들어 문헌 [Ingalis, et al., 1950. J Hered 41:317-318] 참조). 렙틴 또는 렙틴 수용체의 치료 용도는 (i) 당뇨병 (예를 들어 PCT 출원 공개 WO 98/55139, 동 WO 98/12224 및 동 WO 97/02004), (ii) 조혈 (예를 들어 PCT 출원 공개 WO 97/27286 및 동 WO 98/18486), (iii) 불임 (예를 들어 PCT 출원 공개 WO 97/15322 및 동 WO 98/36763), 및 (iv) 종양 저해 (예를 들어 PCT 출원 공개 WO 98/48831)를 포함한다 (이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨). 렙틴 수용체 (OB-R) 유전자가 클로닝되었고 (진뱅크(GenBank) 관리 번호 AF098792), db 유전자좌에 맵핑되었다 (예를 들어 문헌 [Tartaglia, et al., 1995. Cell 83:1263-1271] 참조). 또한, 선택적 스플라이싱(alternative splicing)으로 인한 OB-R의 복수개 전사체가 확인되었다. OB-R에서의 결함은 표현형이 ob/ob 마우스와 동일한 돌연변이 당뇨병 ob/ob 마우스에서 증후군을 생성시킨다 (예를 들어 문헌 [Ghilardi, et al., 1996. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:6231-6235] 참조). 그러나, ob/ob 마우스와는 달리, 재조합 렙틴을 C57BLKS/J-m ob/ob 마우스에게 투여해도 음식물 섭취 및 체중 감소를 야기하지 않는다 (예를 들어 문헌 [Roberts and Greengerg, 1996. Nutrition Rev. 54:41-49] 참조). 재조합 렙틴, 렙틴 단편 및/또는 렙틴 수용체 변이체의 투여로 인한 체중 감소 활성을 보고할 수 있는 대부분의 렙틴 관련 연구에서는 상기 구축물을 뇌실 내로 직접 투여하였다. 예를 들어 문헌 ([Weigle, et al., 1995. J Clin Invest 96:2065-2070], [Barash, et al., 1996. Endocrinology 137:3144-3147])을 참조한다. 다른 연구에서는 시험 대상체에게 복강내 (i.p.) 투여한 렙틴 펩티드로 인해 유의한 체중 감소 활성이 나타났다. 문헌 [Grasso et al., 1997. Endocrinology 138:1413-1418]을 참조한다. 추가로, 렙틴 단편, 및 가장 특별하게는 전장 인간 렙틴으로부터 취한 잔기를 포함하는 18개 아미노산의 단편이 래트의 측뇌실에 이식된 캐뉼라를 통한 직접 투여시에만 체중 감소 기능을 하는 것으로 보고되었다. 예를 들어 PCT 특허 출원 WO 97/46585를 참조하고, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 대사 질환 및 장애와 관련이 있는 또다른 펩티드 호르몬은 콜레시스토키닌 (CCK)이다. CCK는 1928년에 담낭 수축 자극력으로 인해 장관 추출물 제제로부터 동정된 것으로 보고되었다. 이후에는 췌장 분비의 자극, 위 공복의 지연, 장관 운동의 자극 및 인슐린 분비의 자극을 비롯한 CCK의 다른 생물학적 작용이 보고되었다. 문헌 [Lieverse et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 713:268-272 (1994)]을 참조한다. CCK의 작용은 또한 심혈관 기능, 호흡 기능, 신경독성 및 발작, 암 세포 증식, 무통, 수면, 성 및 생식 거동, 기억, 불안 및 도파민 매개 거동에 대한 효과를 포함하는 것으로 보고되었다 [Crawley and Corwin, Peptides 15:731-755 (1994)]. CCK의 다른 보고된 효과는 췌장 성장의 자극, 담낭 수축의 자극, 위산 분비의 억제, 췌장 폴리펩티드 방출, 및 연동운동의 수축 성분을 포함한다. CCK의 추가의 보고된 효과는 혈관확장을 포함한다 [Walsh, "Gastrointestinal Hormones," In Physiology of the Gastrointestinal Tract 3d ed. 1994; Raven Press, New York]. 글루카곤, CCK 및 봄베신의 조합물을 주사하면 개개의 화합물 사용시에 관찰된 억제에 비해 비-박탈(non-deprived) 래트에서 연유 시험식의 섭취 억제를 강화시키는 것으로 보고되었다 [Hinton et al., Brain Res. Bull. 17:615-619 (1986)]. 또한, 글루카곤 및 CCK가 래트에서 모의 먹이 섭취(sham feeding)를 상승적으로 억제하는 것도 보고되었다 ([LeSauter and Geary, Am. J. Physio. 253:R217-225 (1987)], [Smith and Gibbs, Annals N.Y. Acad. Sci. 713:236-241 (1994)]). 또한, 에스트라디올 및 CCK가 포만감에 대한 상승 효과를 가질 수 있음이 시사되었다 ([Dulawa et al., Peptides 15:913-918 (1994)], [Smith and Gibbs, 상기 문헌]). 또한, 소장내 영양분에 반응하여 소장에서 발생되는 신호가 CCK와 상승적으로 상호작용하여 음식물 섭취를 감소시킬 수 있음도 제안되었다 [Cox, Behav. Brain Res. 38:35-44 (1990)]. 추가로, CCK는 여러 종에서 포만감을 유도하는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 래트에서 복강내, 돼지에서 동맥내, 고양이 및 돼지에서 정맥내, 원숭이, 래트, 개 및 양에서 뇌실내, 및 비만 및 비-비만 인간에서 정맥내 주사된 CCK에 의해 먹이 섭취 억제가 유발되었음이 보고되었다. 문헌 [Lieverse et al., 상기 문헌]을 참조한다. 여러 연구소에서 보고된 연구는 원숭이와 래트 둘다에서 음식에 대한 반응을 비-음식 강화물에 대한 반응과 비교하고 CCK가 음식물 섭취 후에 통상적으로 관찰되는 거동의 순서 (즉, 식후 포만 순서)를 유발한다는 것을 보여줌으로써, 먹이 섭취 억제에 대한 저투여량의 CCK의 거동 특이성을 확인한 것으로 보고하였다. 추가로, CCK 후의 거동을 음식물 섭취 자체 또는 CCK와 조합한 후의 거동과 비교하여 CCK와 음식물 섭취 사이의 거동 유사성이 밝혀졌다는 것도 보고하였다 [Crawley and Corwin, 상기 문헌]. 생리적인 혈장 농도의 CCK가 마른 인간과 비만인 인간 모두에서 음식물 섭취를 억제하고 포만감을 증가시킨다는 것도 보고되었다. 문헌 [Lieverse et al., 상기 문헌]을 참조한다. CCK는 1966년에 33개 아미노산 펩티드로서 특징 규명되었다 [Crawley and Corwin, 상기 문헌]. CCK의 아미노산 서열의 종-특이적 분자 변이체가 확인되었다. 33개 아미노산 서열 및 말단절단된 펩티드, 그의 8개 아미노산 C-말단 서열 (CCK-8)은 돼지, 래트, 닭, 친칠라, 개 및 인간에서 확인된 것으로 보고되었다. 39개 아미노산 서열은 돼지, 개 및 기니아 피그에서 발견된 것으로 보고되었다. 58개 아미노산 서열은 고양이, 개 및 인간에서 발견된 것으로 보고되었다. 개구리 및 거북이는 CCK 및 가스트린 둘다에 상동성인 47개 아미노산 서열을 보이는 것으로 보고되었다. 매우 신선한 인간 창자는 CCK-83이라고 불리는 훨씬 더 큰 분자를 소량 함유하는 것으로 보고되었다. 래트에서, 주요 중간체 형태가 확인된 것으로 보고되었고, CCK-22라고 불린다 [Walsh, "Gastrointestinal Hormones," In Physiology of the Gastrointestinal Tract (3d ed. 1994; Raven Press, New York]. 비-황산화 CCK-8 및 테트라펩티드 (CCK-4 (CCK(30-33)라고 불림)가 래트 뇌에서 보고되었다. C-말단 펜타펩티드 (CCK-4 (CCK(29-33)라고 불림)는 CCK의 구조적 상동성, 및 또한 신경펩티드, 가스트린과의 상동성을 보존한다. C-말단 황산화 옥타펩티드 서열인 CCK-8은 전체 종에서 비교적 보존된다고 보고되었다. 래트 갑상선 암종, 돼지 뇌, 및 돼지 장관으로부터 프리프로(prepro)콜레시스토키닌을 코딩하는 cDNA의 클로닝 및 서열 분석으로, 단리된 것으로 앞서 보고된 모든 CCK 서열을 함유하는 115개 아미노산의 CCK 전구체를 코딩하는 345개 뉴클레오티드가 밝혀졌다고 보고되었다 [Crawley and Corwin, 이들 문헌은]. CCK는 1966년에 33개 아미노산 펩티드로서 특징 규명되었다 [Crawley and Corwin, 상기 문헌]. CCK의 아미노산 서열의 종-특이적 분자 변이체가 확인되었다. 33개 아미노산 서열 및 말단절단된 펩티드, 그의 8개 아미노산 C-말단 서열 (CCK-8)은 돼지, 래트, 닭, 친칠라, 개 및 인간에서 확인된 것으로 보고되었다. 39개 아미노산 서열은 돼지, 개 및 기니아 피그에서 발견된 것으로 보고되었다. 58개 아미노산 서열은 고양이, 개 및 인간에서 발견된 것으로 보고되었다. 개구리 및 거북이는 CCK 및 가스트린 둘다에 상동성인 47개 아미노산 서열을 보이는 것으로 보고되었다. 매우 신선한 인간 창자는 CCK-83이라고 불리는 훨씬 더 큰 분자를 소량 함유하는 것으로 보고되었다. 래트에서, 주요 중간체 형태가 확인된 것으로 보고되었고, CCK-22라고 불린다 [Walsh, "Gastrointestinal Hormones," In Physiology of the Gastrointestinal Tract (3d ed. 1994; Raven Press, New York]. 비-황산화 CCK-8 및 테트라펩티드 (CCK-4 (CCK(30-33)라고 불림, 서열 208)가 래트 뇌에서 보고되었다. C-말단 펜타펩티드 (CCK-4 (CCK(29-33)라고 불림, 서열 209)는 CCK의 구조적 상동성, 및 또한 신경펩티드, 가스트린과의 상동성을 보존한다. C-말단 황산화 옥타펩티드 서열인 CCK-8은 전체 종에서 비교적 보존된다고 보고되었다. 래트 갑상선 암종, 돼지 뇌, 및 돼지 장관으로부터 프리프로콜레시스토키닌을 코딩하는 cDNA의 클로닝 및 서열 분석으로, 단리된 것으로 앞서 보고된 모든 CCK 서열을 함유하는 115개 아미노산의 CCK 전구체를 코딩하는 345개 뉴클레오티드가 밝혀졌다고 보고되었다 [Crawley and Corwin, 상기 문헌]. CCK는 중추 신경계 전체 및 내분비 세포 및 상부 소장의 내장 신경에 분포한다. CCK 효능제는 CCK 자체 (또한 CCK-33이라고도 지칭됨), CCK-8 (CCK(26-33), 서열 55), 비-황산화 CCK-8, 펜타가스트린 (CCK-5 또는 CCK(29-33), 서열 209) 및 테트라펩티드, CCK-4 (CCK(30-33), 서열 208)을 포함한다. 췌장 CCK 수용체에서, CCK-8은 비-황산화 CCK-8 또는 CCK-4보다 1000배 내지 5000배 더 큰 효력으로 결합을 대체하는 것으로 보고되었고, CCK-8은 췌장 아밀라제 분비를 자극하는데 있어서 비-황산화 CCK-8 또는 CCK-4보다 대략 1000배 더 강력한 것으로 보고되었다 [Crawley and Corwin, 상기 문헌]. 대뇌 피질의 균질액에서, CCK 수용체 결합은 황산화 CCK-8과 등몰이거나 10배 또는 100배 더 높은 농도에서 비-황산화 CCK-8 및 CCK-4에 의해 대체되었다 (상기 문헌). 대사 질환 및 장애와 관련이 있는 또다른 패밀리의 펩티드 호르몬은 췌장 폴리펩티드 패밀리 ("PPF")이다. 췌장 폴리펩티드 ("PP")는 인슐린 추출물의 오염물질로서 발견되었고 기능적 중요성이 아니라 기원 기관의 명칭을 따라 명명되었다 [Kimmel et al., Endocrinology 83:1323-30(1968)]. PP는 독특한 구조적 모티프를 함유하는 36개 아미노산 펩티드이다. 이후에는 관련 펩티드가 장관 추출물에서 발견되었고, N-말단 및 C-말단 티로신 때문에 펩티드 YY ("PYY")로 명명되었다 [Tatemoto, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:2514-8 (1982)]. 더 이후에는 제3의 관련 펩티드가 뇌 추출물에서 발견되었고 신경펩티드 Y ("NPY")라고 명명되었다 ([Tatemoto, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:5485-9 (1982)], [Tatemoto et al., Nature 296:659-60 (1982)]). 이러한 3종의 관련 펩티드는 다양한 생물학적 효과를 발휘하는 것으로 보고되었다. PP의 효과는 췌장 분비의 억제 및 담낭의 이완을 포함한다. 중추 투여된 PP는 먹이 섭취에서 중간 정도의 증가를 일으키는데, 이는 시상하부 및 뇌간에 국소화된 수용체에 의해 매개될 수 있다 (문헌 [Gehlert, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 218:7-22 (1998)]에 검토되어 있음). PYY의 방출은 식후 일어난다. PYY의 별도의 분자형은 PYY(3-36) (서열 58)이다 ([Eberlein et al., Peptides 10:797-803 (1989)], [Grandt et al., Regul. Pept. 51:151-9 (1994)]). 상기 단편은 인간 및 개 장관 추출물에서 총 PYY-유사 면역반응성의 약 40％를 구성하고, 총 혈장 PYY 면역반응성은 공복 상태에서는 약 36％ 내지 식후에는 50％를 넘게 구성한다. 이는 명백하게 PYY의 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 절단 생성물이다. PYY(3-36) (서열 58)은 Y2 및 Y5 수용체에서 선택적인 리간드인 것으로 보고되었고, 이는 N-말단 말단절단형 NPY 유사체 (즉, 그의 C-말단 단편)를 제공하는데 있어서 약리적으로 독특하다고 여겨진다. PYY의 말초 투여는 위산 분비, 위 운동, 외분비 췌장 분비 ([Yoshinaga et al., Am. J. Physio. 263:G695-701 (1992)], [Guan et al., Endocrinology 128:911-6 (1991)], [Pappas et al., Gastroenterology 91:1386-9 (1986)]), 담낭 수축 및 장관 운동 [Savage et al., Gut 28:166-70 (1987)]을 감소시키는 것으로 보고되었다. 후뇌/뇌간 또는 그 주변에 직접 주사 후 관찰되는 바와 같은 위 공복, 위 운동 및 위산 분비에 대한 PYY의 중추 주사의 효과 ([Chen and Rogers, Am. J. Physiol. 269:R787-92 (1995)], [Chen et al., Regul. Pept. 61:95-98 (1996)], [Yang and Tache, Am. J. Physiol. 268:G943-8 (1995)], [Chen et al., Neurogastroenterol. Motil. 9:109-16 (1997)])는, 말초 주사 후 관찰된 효과와는 상이할 수 있다. 예를 들어, 중추 투여된 PYY는 위산 분비가 억제되지 않고 자극된다는 점에서 말초 주사된 PYY(3-36) (서열 58)에 대해 본원에 기재한 것과는 상반되는 몇가지 효과를 갖고 있다. 위 운동은 TRH 자극과 함께인 경우에만 억제되었고 단독으로 투여될 때는 그렇지 않았으며, 더 높은 투여량에서 실제로 자극성이었는데, 이는 PP 수용체와의 상호작용을 통해서일 것이라고 추정된다. PYY는 중추 투여 후 음식 및 물 섭취를 자극하는 것으로 나타났다 ([Morley et al., Brain Res. 341:200-3(1985)], [Corpet al., Am. J. Physiol. 259:R317-23 (1990)]). 대사 질환 및 장애는 비만, 당뇨병, 이상지혈증, 인슐린 내성, 세포의 세포자멸 등을 비롯한 많은 형태를 취한다. 비만 및 그의 관련 장애는 미국 및 전세계에서 공통적이고 매우 심각한 공중 보건 문제이다. 상체 비만은 제2형 진성 당뇨병에 대해 공지된 최대 위험 인자이고, 심혈관 질환에 있어서의 강한 위험 인자이다. 비만은 고혈압, 아테롬성 경화증, 울혈성 심부전, 졸중, 담낭 질환, 골관절염, 수면 무호흡, 생식 장애, 예를 들어 다낭성 난소 증후군, 유방암, 전립선암 및 결장암, 및 전신 마취의 합병증 발병 증가와 관련하여 인지되는 위험 인자이다 (예를 들어 문헌 [Kopelman, Nature 404:635-43 (2000)] 참조). 이는 수명을 단축시키고, 상기한 것 및 또한 감염, 정맥류, 흑색극세포증, 습진, 운동 불내성, 인슐린 내성, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 담석증, 정형외과적 손상, 및 혈전색전성 질환과 같은 장애의 동반이환에 대한 심각한 위험을 수반한다 [Rissanen et al., Br. Med. J. 301:835-7 (1990)]. 비만은 또한 인슐린 내성 증후군 또는 "증후군 X"라고도 하는 상태 군에 대한 위험 인자이기도 하다. 비만 및 관련 장애의 의료 비용에 대한 최근의 추정치는 세계적으로 1500억불이다. 비만의 발병기전은 다인성이라고 여겨지지만, 기본적인 문제는 비만 대상체에서는 과도한 지방 조직이 존재하게 될 때까지 영양분 이용률 및 에너지 소모량이 균형을 이루지 않는다는 점이다. 비만은 현재로는 치료가 어렵고 만성적이며 본질적으로 난치성인 대사 장애이다. 비만인의 체중 감소에 유용한 치료 약물은 그들의 건강에 충분한 유익한 효과를 가질 수 있다. 당뇨병은 인슐린의 불충분한 생성 또는 이용으로 인한 과혈당 및 당뇨를 특징으로 하는 탄수화물 대사 장애이다. 당뇨병은 선진국 인구 집단의 큰 부분의 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 불충분한 인슐린 생성은 제1형 당뇨병의 특징이고, 불충분한 인슐린 이용은 제2형 당뇨병의 특징이다. 그러나, 현재는 확실히 당뇨병이 있다고 진단되기 오래 전에 발병하는 많은 다른 당뇨병-관련 질환이 존재한다는 것이 널리 인식되고 있다. 또한, 당뇨병에서 글루코스 대사의 차선적 제어로 인한 영향은 넓은 스펙트럼의 관련 지질 및 심혈관 장애를 일으킨다. 이상지혈증, 또는 혈장 내 비정상 수준의 지단백질은 당뇨병에서 빈번하게 발생한다. 이상지혈증은 전형적으로 혈액 중 상승된 혈장 트리글리세리드, 낮은 수준의 HDL (고밀도 지단백질) 콜레스테롤, 정상 내지 상승된 수준의 LDL (저밀도 지단백질) 콜레스테롤, 및 증가된 수준의 작고 치밀한 LDL (저밀도 지단백질) 입자를 특징으로 한다. 이상지혈증은 당뇨병 환자에서 관상 동맥 사건 및 사망의 발생을 증가시키는 주요 원인 중 하나이다. 역학 연구는 비-당뇨병 대상체와 비교할 때 당뇨병 환자에서 관상 동맥 사망이 수배 증가된다는 것을 보임으로써 이를 확인하였다. 몇몇 지단백질 이상은 당뇨병 대상체에서 알려진 바 있다. 인슐린 내성은 넓은 농도 범위에 걸쳐 생물학적 작용을 발휘하는 인슐린의 능력이 감소된 것이다. 인슐린 내성에서, 신체는 이러한 결함을 보완하기 위해 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 분비하고, 손상된 글루코스 내성 상태가 발생된다. 결함이 있는 인슐린 작용을 보완하지 못하면, 혈장 글루코스 농도가 필연적으로 상승하여 당뇨병의 임상 상태를 일으킨다. 인슐린 내성 및 관련 과인슐린혈증이 비만, 고혈압, 아테롬성 경화증 및 제2형 당뇨병에 기여함이 인식되고 있다. 인슐린 내성과 비만, 고혈압 및 협심증의 연관성은 일반적인 발병 고리로서 인슐린 내성을 갖는 증후군인 증후군 X로서 설명되었다. 세포자멸은 정상적인 발생 동안 일어나는 외재적 신호 및 내재적 신호에 의해 조절되는, 세포 자가파괴의 능동적인 과정이다. 세포자멸은 췌장 내분비 베타 세포의 조절에 있어서 중요한 역할을 수행함이 잘 입증되어 있다. 성체 포유동물에서 베타 세포량은 특정 조건, 예를 들어 임신 및 비만시에 정상혈당이 유지되도록 인슐린을 생성하기 위해 크게 변화된다는 증거가 증가하고 있다. 베타 세포량의 제어는 세포 증식, 성장 및 프로그램된 세포 사멸 (세포자멸) 사이의 미묘한 균형에 달려있다. 이러한 균형의 교란은 글루코스 항상성의 손상을 야기할 수 있다. 예를 들어, 글루코스 불내성은 베타 세포 복제 속도가 감소될 때 노화와 함께 발병하는 것이 주목할 만하고, 인간 부검 연구는 비-당뇨병 대상체에 비해 인슐린 비-의존성 진성 당뇨병 환자에서 베타 세포량이 40％ 내지 60％ 감소됨을 반복적으로 보여주었다. 인슐린 내성은 비만에 불변적으로 동반되지만, 제2형 당뇨병이 시작하는 시점인, 베타 세포가 인슐린에 대한 수요 증가를 충족시킬 수 없게 될 때까지는 보완적 과인슐린혈증에 의해 정상혈당이 유지된다는 것이 일반적으로 공통적인 의견이다. 당뇨병과 관련된 다수의 이상을 치료하려는 시도는 여러 환자들에서 이러한 이상을 해결하기 위해 수종의 항-당뇨병 의약을 투여하도록 촉진하였다. 항-당뇨병 의약의 예는 단백질, 예를 들어 인슐린 및 인슐린 유사체, 및 소분자(small molecule), 예를 들어 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 식욕 조절 화합물 등이다. 상기한 대사 질환, 상태 및 장애에 유용한 폴리펩티드 개발이 여전히 요구된다. 따라서, 본 발명의 목적은 하이브리드 폴리펩티드 및 이들의 제조 및 사용 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 본원에서 상기 기재한 대사 질환, 상태 및 장애에 유용하다. 본원에 언급된 모든 문헌은 본원에서 충분히 제시된 것처럼 본원에 참고로 포함된다. 발명의 요약 본 발명은 일반적으로 혈장 글루코스 수준, 인슐린 수준 및/또는 인슐린 분비의 제어에 의해 완화될 수 있는 대사 질환 및 장애, 예를 들어 당뇨병 및 당뇨병-관련 상태의 치료 및 예방을 위한 작용제로서 유용한 선별가능한 신규 하이브리드 폴리펩티드에 관한 것이다. 이러한 상태 및 장애로는 고혈압, 이상지혈증, 심혈관 질환, 식사 장애, 인슐린 내성, 비만, 및 제1형, 제2형 및 임신 당뇨병 등을 비롯한 임의의 종류의 진성 당뇨병 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 한 측면에서, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 하이브리드 폴리펩티드가 제공된다. 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드는 함께 공유 연결된 2개 이상의 생물활성 펩티드 호르몬 모듈을 포함하고, 이때 1개 이상의 생물활성 펩티드 호르몬 모듈은 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타낸다. 생물활성 펩티드 호르몬 모듈은 성분 펩티드 호르몬, 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 성분 펩티드 호르몬의 단편, 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 유사체 및 유도체, 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 성분 펩티드 호르몬의 유사체 및 유도체의 단편, 및 펩티드 인핸서로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, 하이브리드 폴리펩티드는 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내며, 1개 이상의 추가의 생물활성 펩티드 호르몬 모듈에 공유 연결된 1개 이상의 제1 생물활성 펩티드 호르몬 모듈을 함유하고, 상기 생물활성 펩티드 호르몬 모듈은 성분 펩티드 호르몬, 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 성분 펩티드 호르몬의 단편, 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 성분 펩티드 호르몬의 유사체 및 유도체, 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 성분 펩티드 호르몬의 유사체 및 유도체의 단편, 및 펩티드 인핸서로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 성분 펩티드 호르몬은 전형적으로 아밀린, 아드레노메듈린 (ADM), 칼시토닌 (CT), 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP), 인터메딘, 콜레시스토키닌 ("CCK"), 렙틴, 펩티드 YY (PYY), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2 (GLP-2), 옥신토모듈린 (OXM), 나트륨배설증가 펩티드 및 엑센딘-4로 구성된 군 중 2종 이상으로부터 독립적으로 선택된다. 전형적으로, 펩티드 인핸서는 원하는 화학적 안정성, 형태 안정성, 대사 안정성, 생체이용률, 기관/조직 표적화, 수용체 상호작용, 프로테아제 억제, 혈장 단백질 결합 또는 다른 약력학적 특징을 하이브리드 폴리펩티드에 부여하는 성분 펩티드 호르몬의 구조적 모티프, 및 원하는 화학적 안정성, 형태 안정성, 대사 안정성, 생체이용률, 기관/조직 표적화, 수용체 상호작용, 프로테아제 억제, 혈장 단백질 결합 또는 다른 약력학적 특징을 하이브리드 폴리펩티드에 부여하는 성분 펩티드 호르몬의 유사체 또는 유도체의 구조적 모티프로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 실시양태에서, 1개 이상의 생물활성 펩티드 호르몬 모듈은 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타낸다. 추가의 별법의 실시양태에서, 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 1개 이상의 생물활성 펩티드 호르몬 모듈이 아밀린, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 아밀린의 단편, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 아밀린의 유사체 또는 유도체, 또는 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 아밀린의 유사체 또는 유도체의 단편이고, 및 1개 이상의 다른 생물활성 펩티드 호르몬 모듈이 CCK, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 CCK의 단편, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 CCK의 유사체 또는 유도체, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 CCK의 유사체 또는 유도체의 단편, CT, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 CT의 단편, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 CT의 유사체 또는 유도체, 또는 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 CT의 유사체 또는 유도체의 단편인 경우, 상기 하이브리드 폴리펩티드는 3종 이상의 상이한 성분 펩티드 호르몬으로부터 선택된 3개 이상의 생물활성 펩티드 호르몬 모듈을 추가로 함유할 수 있다. 추가의 별법의 실시양태에서, 성분 펩티드 호르몬의 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 1개 이상의 생물활성 펩티드 호르몬 모듈이 GLP-1, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 GLP-1의 단편, 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 GLP-1의 유사체 또는 유도체, 또는 1종 이상의 호르몬 활성을 나타내는 GLP-1의 유사체 또는 유도체의 단편이고, 1개 이상의 다른 생물활성 펩티드 호르몬 모듈이 엑센딘 단편을 포함하는 펩티드 인핸서인 경우, 상기 하이브리드 폴리펩티드는 3개 이상의 생물활성 펩티드 호르몬 모듈을 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 성분 펩티드 호르몬은 아밀린, 아드레노메듈린 (ADM), 칼시토닌 (CT), 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP), 인터메딘, 콜레시스토키닌 ("CCK"), 렙틴, 펩티드 YY (PYY), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2 (GLP-2), 옥신토모듈린 (OXM) 및 엑센딘-4를 포함한다. 본 발명의 펩티드 인핸서는 원하는 화학적 안정성, 형태 안정성, 대사 안정성, 생체이용률, 기관/조직 표적화, 수용체 상호작용, 프로테아제 억제, 혈장 단백질 결합 또는 다른 약력학적 특징을 하이브리드 폴리펩티드에 부여하는 성분 펩티드 호르몬의 구조적 모티프, 및 원하는 화학적 안정성, 형태 안정성, 대사 안정성, 생체이용률, 기관/조직 표적화, 수용체 상호작용, 프로테아제 억제, 혈장 단백질 결합 또는 다른 약력학적 특징을 하이브리드 폴리펩티드에 부여하는 성분 펩티드 호르몬의 유사체 또는 유도체의 구조적 모티프를 포함한다. 본 발명의 또다른 측면에서, 비만의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 대상체는 비만이거나 과체중인 대상체이다. "비만"은 일반적으로 본원의 목적상 30 초과의 체질량 지수(body mass index)로 정의되지만, 체중을 저하시킬 필요가 있거나 이를 원하는, 체질량 지수가 30 미만인 대상체를 비롯한 임의의 대상체가 "비만"의 범위에 포함된다. 인슐린 내성, 글루코스 불내성이거나 임의의 형태의 진성 당뇨병 (예를 들어 제1형, 제2형 또는 임신 당뇨병)을 갖는 대상체가 본 발명의 방법으로 유익할 수 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, 유효량의 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 음식물 섭취의 감소, 영양분 이용률의 감소, 체중 감소 유도, 진성 당뇨병 또는 당뇨병-관련 상태의 치료, 및 지질 프로파일의 개선 (LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준의 감소 및/또는 HDL 콜레스테롤 수준의 변화 포함)을 위한 방법이 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 영양분 이용률을 감소시켜서 완화될 수 있는 상태 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 하이브리드 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 영양분 이용률을 감소시켜서 완화될 수 있는 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 혈장 글루코스 수준, 인슐린 수준 및/또는 인슐린 분비의 제어에 의해 완화될 수 있는 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 당뇨병 및/또는 당뇨병-관련 상태의 치료에 사용된다. 이러한 상태 및 장애로는 고혈압, 이상지혈증, 심혈관 질환, 식사 장애, 인슐린 내성, 비만, 및 제I형, 제II형 및 임신 당뇨병 등을 비롯한 임의의 종류의 진성 당뇨병, 당뇨병 합병증, 신경병증 (예를 들어 엑센딘-4의 신경영양 작용에 기초함), 신경병 통증 (예를 들어 아밀린 작용에 기초함), 망막병증, 신장병증, 불충분한 췌장 베타 세포량의 상태 (예를 들어 엑센딘-4 및 GLP-1의 섬 신생 작용에 기초함) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 1종 이상의 하이브리드 폴리펩티드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 하이브리드 폴리펩티드의 전달에 유용한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 및 기타 측면은 하기하는 바람직한 실시양태 및 발명의 상세한 설명을 참고로 할 때 더 명확하게 이해될 것이다.