지속성 주사가능 기생충구충제 제형 document_id A220623063677

본 발명의 제형에 사용되는 생활성제는 본 발명에 속한 실시자에게 잘 공지되어 있다. 본 발명의 항생제 제형에 계획되는 생활성제의 계열에는 구충제, 살충제, 진드기살충제, 기생충구충제, 성장 향상제, 및 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS) 이 포함된다. 상기 계열의 생활성제에 해당하는 특정 계열의 화합물에는 예를 들어, 아버멕틴, 밀베마이신, 노둘리스포르산 (nodulisporic acid) 및 그의 유도체, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 치환 피리딜메틸 유도체, 페닐피라졸, 및 COX-2 억제제가 포함된다. 아버멕틴 및 밀베마이신 계열의 화합물은 광범위한 내부 및 외부 기생충에 대항하는 잠재적인 구충제 및 항기생충제이다. 상기 계열에 속한 화합물은 천연 생성물이거나 또는 그의 반-합성 유도체이다. 상기 2 가지 계열의 화합물의 구조는 가깝게 관련되고, 이들 모두는 착물 16-원 마크로시클릭 락톤 고리를 공유하나, 밀베마이신은 락톤 고리의 13-위치에 이당류 치환기를 함유하지 않는다. 천연 생성물 아버멕틴은 미국 특허 제 4,310,519 호 (Albers-Schonberg, et al.) 에 기재되어 있고, 22,23-디히드로 아버멕틴 화합물은 (Chabala, et al.), 미국 특허 제 4,199,569 호에 기재되어 있다. 인간 및 동물에서 그의 용도의 논의가 포함되는 아버멕틴의 일반적인 논의를 위해, "Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, N.Y. (1989) 를 참조한다. 자연 발생적 밀베마이신은 (Aoki et al.), 미국 특허 제 3,950,360 호 뿐 아니라 "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck 0026# Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996) 에 언급된 다양한 참조에 기재되어 있다. 상기 계열의 화합물의 반-합성 유도체는 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제 5,077,308 호, 미국 특허 제 4,859,657 호, 미국 특허 제 4,963,582 호, 미국 특허 제 4,855,317 호, 미국 특허 제 4,871,719 호, 미국 특허 제 4,874,749 호, 미국 특허 제 4,427,663 호, 미국 특허 제 4,310,519 호, 미국 특허 제 4,199,569 호, 미국 특허 제 5,055,596 호, 미국 특허 제 4,973,711 호, 미국 특허 제 4,978,677 호, 및 미국 특허 제 4,920,148 호에 기재되어 있다. 유럽 특허 출원 제 413,538 호는 아버멕틴 화합물 및 트리아세틴을 함유하는 주사가능 제형에 관한 것이다. 유럽 특허 출원 제 535,734 호는 소수성 담체, 예컨대 트리아세틴 중에 아버멕틴 화합물 및 경화 피마자유를 함유하는 주사가능 제형에 관한 것이다. 두 유럽 특허 출원에서의 제형은 동물에서 단지 42 일까지의 외부 및 내부 기생충에 대항하는 효능을 제공하는 것으로 언급된다. 상기 특허 중 어느 것도 42 일 초과의 효능을 달성하기 위한 제형의 조성물을 조작하는 방법을 제시 또는 교시하지 않는다. 노둘리스포르산 및 그의 유도체는 당업계의 실시자에게 공지된 진드기살충제, 항기생충제, 살충제 및 구충제의 계열이다. 상기 화합물은 인간 및 동물에서 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 상기 화합물은 예를 들어, 미국 특허 제 5,399,582 호 및 WO 96/29073 호에 기재되어 있다. 부가적으로는, 화합물은 다른 살충제, 기생충구충제, 및 진드기살충제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 조합에는, 구충제, 예컨대 아바멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴 및 셀라멕틴을 포함하는 상기 논의된 것들, 뿐 아니라 다른 작용제, 예컨대 티아벤다졸, 페반텔 또는 모란텔; 페닐피라졸, 예컨대 피프로닐; 및 곤충 성장 조절제, 예컨대 루페누론이 포함된다. 이러한 조합은 또한 본 발명에 계획된다. 일반적으로, 모든 계열의 살충제가 본 발명에서 제공된다. 상기 계열의 하나의 예에는 치환 피리딜메틸 유도체, 예컨대 이미다클로프리드가 포함된다. 상기 계열의 작용제는 예를 들어, 미국 특허 제 4,742,060 호 또는 EP 892,060 호에 기재되어 있다. 곤충의 특정 감염을 치료하기 위해 본 발명의 제형에 어떤 개개의 화합물을 사용할 수 있는지를 결정하는 것은 실시자의 기술 수준 내에 있을 것이다. 페닐피라졸은 동물에 대한 기생충인 흡혈 해충, 예컨대 진드기, 벼룩 등을 포함하는 모든 곤충 해충에 대항하여 뛰어난 살충 활성을 갖는 또다른 계열의 살충제이다. 상기 계열의 작용제는 무척추동물의 감마-부티르산 수용체에 작용하여 곤충을 죽인다. 이러한 작용제는 예를 들어, 미국 특허 제 5,567,429 호, 미국 특허 제 5,122,530 호, 및 EP 295,117 호에 기재되어 있다. 본 발명의 제형에 어떤 개개의 화합물을 사용할 수 있는지를 결정하는 것은 실시자의 기술 수준 내에 있을 것이다. 곤충 성장 조절제는 또다른 계열의 살충제 또는 진드기살충제이고, 이것은 또한 본 발명의 제형으로 제공된다. 상기 그룹에 속하는 화합물은 실시자에게 잘 공지되어 있고, 넓은 범위의 상이한 화학적 계열로 표시된다. 상기 화합물 모두는 해충의 발달 또는 성장을 방해하여 작용한다. 곤충 성장 조절제는 예를 들어, 미국 특허 제 3,748,356 호; 미국 특허 제 3,818,047 호; 미국 특허 제 4,225,598 호; 미국 특허 제 4,798,837 호; 및 미국 특허 제 4,751,225 호, 뿐 아니라 EP 179,022 호 또는 U.K. 2,140,010 호에 기재되어 있다. 또다시, 본 발명의 제형에 어떤 개개의 화합물을 사용할 수 있는지를 결정하는 것은 실시자의 기술 수준 내에 있을 것이다. 에스트로겐, 프로게스틴, 및 안드로겐은 또한 당업계의 실시자에게 잘 공지된 화학적 화합물의 계열을 말한다. 실제로, 에스트로겐 및 프로게스틴은 가장 널리 처방되는 약물 중 하나이고, 예를 들어, 피임 또는 폐경 후 여성에서 호르몬 대체 요법을 위해 단독 또는 조합으로 사용된다. 에스트로겐 및 프로게스틴은 자연적으로 발생되거나, 합성으로 제조된다. 상기 계열의 화합물에는 또한 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 길항제가 포함된다. 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜 및 클로미펜은 유방암 및 불임을 치료하기 위해 사용된다. 항프로게스틴제 (Antiprogestives) 는 피임제 및 항암 약물로 사용될 뿐 아니라, 분만 유도 또는 임신 종결을 위해 사용된다. 안드로겐 및 항안드로겐은 에스트로겐 및 프로게스틴과, 이들이 또한 콜레스테롤로부터 생합성되기 때문에 구조적으로 관련된다. 상기 화합물은 테스토스테론에 근거한다. 안드로겐은 생식샘기능저하증에 대해 사용되고, 근육 발달을 촉진한다. 항안드로겐은 예를 들어, 전립선 비대 및 암종, 여드름, 및 남성형 대머리의 관리 뿐 아니라, 성범죄자인 남성의 성적 충동을 억제하는데 사용된다. 에스트로겐, 프로게스틴, 및 안드로겐은 예를 들어, "Goodman 0026# Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10th ed., J. G. Hardman and Limbird, eds., Chapters 58 and 59, pp. 1597-1648, McGraw-Hill, N.Y. (2001) 또는 "Principles of Medicinal Chemistry," ed., W. O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 433-480, Lea 0026# Febiger, Philadelphia (1989) 에 기재되어 있다. 에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은 또한 식용 동물을 위한 성장 촉진제로서 축산업계에서 사용된다. 상기 계열의 화합물이 동물, 예컨대 소, 양, 돼지, 닭, 토끼 등에서 성장-촉진 스테로이드로서 작용하는 것이 당업계에 공지되어 있다. 동물의 성장을 촉진하기 위한 전달 시스템은 예를 들어, 미국 특허 제 5,401,507 호, 미국 특허 제 5,288,469 호, 미국 특허 제 4,758,435 호, 미국 특허 제 4,686,092 호, 미국 특허 제 5,072,716 호 및 미국 특허 제 5,419,910 호에 기재되어 있다. NSAIDS 는 당업계에 잘 공지되어 있다. 상기 그룹에 속하는 화합물의 계열에는 살리실산 유도체, 파라-아미노페놀 유도체, 인돌 및 인덴 아세트산, 헤테로아릴 아세트산, 아릴프로피온산, 안트라닐산 (페나메이트), 에놀산, 및 알카논이 포함된다. NSAIDS 는 시클로옥시게나아제를 불가역적으로 또는 가역적으로 억제하여 프로스타글란딘 생합성을 방해하여 그의 활성을 발휘한다. 또한 포함되는 것은 COX-2 수용체를 억제하여 작용하는 COX-2 억제제이다. 상기 그룹의 화합물은 마취제, 해열제 및 비스테로이드성 항-염증성 특성을 갖는다. 상기 계열에 속하는 화합물은 예를 들어, [Goodman and Gilman, Chapter 27, pages 687-731] 또는 [Foye, Chapter 22, pages 503-530] 뿐 아니라, 미국 특허 제 3,896,145 호; 미국 특허 제 3,337,570 호; 미국 특허 제 3,904,682 호; 미국 특허 제 4,009,197 호; 미국 특허 제 4,223,299 호; 및 미국 특허 제 2,562,830 호에 기재된 것, 뿐 아니라, The Merck Index 에 열거된 특정 작용제이다. 개별적 생활성제는 당 업계에 잘 공지되어 있는 반면, 상기 생활성제를 함유하는 실용적인, 사용이 용이한, 지속성 주사가능 제형을 제공하는데는 당업계에서 어려움이 있다. 특히 문제점은 생활성제의 장기간 방출을 유도하는데 유용한 주사가능 제형을 위한 생물학적으로 허용가능한 중합체 (예, 폴리(락트산-코-글리콜) 산 공중합체 (PLGA)) 의 사용이다. 유럽 특허 출원 0537559 호는 열가소성 중합체, 비율 변형제, 수용성 생활성 물질 및 수-혼화성 유기 용매를 갖는 중합체성 조성물에 관한 것이다. 수성 환경 (예, 체액) 에 노출 시, 액체 조성물은 약 4 주에 걸쳐 수용성 또는 분산성 생활성 물질을 제어 방출하기 위한 생분해성 미소공성, 고체 중합체 매트릭스 형성이 가능하다. 열가소성 중합체는 다수 열거된 것들 중에서, 폴리락타이드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤 또는 그의 공중합체일 수 있고, 고농도 (45 내지 50%) 로 사용된다. 비율 변형제는 다수 다른 열거된 것들 중에서, 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴) 일 수 있는데; 그러나, 오직 에틸 헵타노에이트가 예시되고; 비율 변형제의 양은 15% 를 초과하지 않는다. 실제로, 특허 문헌과 관련하여 하기를 참조한다: 상기 문헌은 고체, 젤 또는 응고된 덩어리를 형성하는 조성물을 제공하는 경향이 있고; 예를 들어, 상당한 양의 중합체가 유럽 특허 출원 0537559 호와 같은 종류의 상기 문헌에서 고려되고, 이것은 이들을 전체적으로 주사가능 제형에 부적합하게 한다. 매개체, 예컨대 트리아세틴에 용해된 다양한 농도의 폴리(락트산-코-글리콜)산 공중합체 (PLGA) 를 함유하는 생활성 화합물의 서방출 용 제형에 관한 Shah et al (J. Controlled Release, 1993, 27: 139-147); 수성 유체에 노출된 N-메틸피롤리돈 중의 20% PLGA 용액으로부터 단백질의 방출 연구에 관한 Lambert and Peck (J. Controlled Release, 1995, 33:189-195); 및 다양한 용매 중의 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 공중합체의 용해도 파라미터, 및 2 가지 주사가능 이식물로부터 날트렉손 (57% PLGA 및 38% N-메틸피롤리돈 또는 35% PLGA 및 60% N-메틸피롤리돈 중의 5% 날트렉손) 의 생체 내 방출의 연구에 관한 Shivley et al (J. Controlled Release, 1995, 33:237-243). 장기간에 걸친 생체내 소수성 생활성 물질의 제어 방출은, 예컨대 PLGA 와 친수성 및 친지질성 용매의 혼합물과의 중합체가 포함되는 미국 특허 제 6,733,767 호에 언급된다. 그러나, 상기 제형은 또한 장기간 저장 안정성 및 또한 제형을 주사하기 위해 사용되는 바늘의 막힘과 관련된 문제를 겪는다. 당업계에서의 추가적인 문제는 외부기생충 및 내부기생충의 일부 균주가 외부기생충 및 내부기생충의 박멸에 부적합하게 하는 통상의 제형으로 투여된 항기생충제에 내성이 되었다는 것이다. 당업계에 주사용으로 적합하고 장기간 저장 안정성을 갖는 지속성 제형에 대한 요구가 여전히 있다. 또한, 이상적인 주사가능 제형은 더 작은 바늘 직경으로 사용할 수 있을 뿐 아니라, 가축 포유류, 예컨대 소, 양 및 돼지의 사육 기간 동안 계절 장기 효과를 가지거나 애완 포유류, 예컨대 개 및 고양이에게 적용하는 경우 주사 횟수를 최소화할 지속적인 효과도 가질 것이다. 제형이 또한 마크로시클릭 락톤을 포함하는 항기생충제에 내성이 된 외부기생충 및 내부기생충을 치료할 수 있도록 개발될 수 있다면 이점이 있을 것이다. 본 출원 중의 임의의 문헌의 인용 또는 확인은 이러한 문헌이 본 발명에 대한 종래 기술로서 이용가능하다는 승인은 아니다. 발명의 요약 본 출원의 목적은 외부기생충 및/또는 내부기생충을 박멸하기 위한 액체 지속성 주사가능 제형을 제공한다. 상기 목적은 하기를 포함하는 제형에 의해 달성된다: (a) 치료학적 유효량의 생활성제; (b) 피하 휘발성 용매 또는 피하 휘발성 용매의 혼합물; (c) 생물학적으로 허용가능한 중합체; (d) 임의로, 하나 이상의 항-외부기생충적으로 또는 항-내부기생충적으로 허용가능한 첨가제, 부형제 또는 그의 혼합물; 및 (e) 임의로, 항산화제. 놀랍게도, 본 발명의 액체 지속성 주사가능 제형은 액체 형태로 장기간 안정성을 가져 더 작은 바늘 직경을 수용할 수 있고, 포유류에서의 해충의 제어에 지속적인 효과를 달성하기 위한 편리한 투여 형태를 제공하여, 종래 주사가능 제형과 관련된 문제를 해결한다. 본 발명의 독특한 제형은 또한 표준 투여 형태로 투여된 항기생충제에 내성이 된 외부기생충 및 내부기생충을 박멸하게 한다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 피하 휘발성 용매가 주사 전 용액 내에 유지되도록 생물학적으로 허용가능한 중합체 및 생활성제를 충분히 용해시킬 수 있기 때문에 본 발명의 유리한 효과가 발생한다고 여겨진다. 그러나, 제형 주사 시, 피하 휘발성 용매는 소산 (dissipate) 되어 차례로 이전에 달성가능한 시간보다 더 긴 기간에 걸쳐 생활성제의 더 양호한 방출을 가능하게하는 생물학적으로 허용가능한 중합체의 매트릭스 내에 더 양호한 분포를 허용한다. 본 출원의 목적을 위해, 용어 "계절 장기 (season long)" 는 약 4 개월 이상에서 약 1 년까지의 시간으로 정의된다. 용어 "개월" 은 본 출원에서 약 30 일과 동등한 것 및 "1 년" 은 약 365 일과 동등한 것으로 사용된다. 본 명세서, 특히 청구의 범위 및/또는 단락에서, "포함하다", "포함된", "포함하는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 기인된 의미를 가질 수 있고; 예를 들어 이들은 "포함되다", "포함한", "포함되는", 등을 의미할 수 있으며; "본질적으로 이루어진" 및 "본질적으로 이루어진다" 와 같은 용어는 미국 특허법에 속하는 의미를 가질 수 있고, 예를 들어, 이들은 뚜렷하게 언급되지 않은 요소에 대해 허용되나, 종래 기술에서 발견되거나, 본 발명의 기본적 또는 신규 특성에 영향을 미치는 요소는 배제하는 것이 명시된다. 상기 및 다른 구현예가 하기 상세한 설명에 의해 개시되거나, 이로부터 명백해지고, 이에 포함된다.