히스톤 데아세틸라제 억제제로서 유용한 벤즈아미드 화합물 document_id A220623064443

HDAC 활성은 다수의 질환 상태, 예컨대 암(Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)), 낭포성 섬유증(Li, S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999)), 헌팅턴 무도병(Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, (2001)) 및 겸상 적혈구 빈혈증(Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000))과 연관되어 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 벤즈아미드 화합물을 사용하여 임의의 전술한 질환을 치료하는 방법, 게다가 상기 질환 상태의 치료용 약제의 제조에서의 이 벤즈아미드 화합물의 용도에까지도 연장된다. 진핵 세포에서, DNA는 전사 인자의 접근을 막기 위해서 일반적으로 압축되어 있다. 세포가 활성화되면, 이 압축된 DNA가 DNA 결합 단백질에 이용 가능한 상태가 되어, 유전자 전사를 유도한다(Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)). 핵 DNA는 히스톤으로 알려진 핵 단백질과 결합하여 염색질로 일컬어지는 복합체를 형성한다. H2A, H2B, H3 및 H4으로 일컬어지는 코어 히스톤은 DNA의 146개의 염기쌍으로 둘러싸여 염색질의 기본 단위를 형성하며, 이는 뉴클레오솜으로 알려져 있다. 코어 히스톤의 N-말단 꼬리는 전사후 아세틸화 부위인 리신 잔기를 함유한다. 리신 측쇄 상의 말단 아미노기의 아세틸화는, 이 측쇄가 양전하를 형성할 가능성을 없애서 염색질 구조에 영향을 주는 것으로 생각된다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC)는, 뉴클레오솜 히스톤의 아미노 말단 부근에 모여있는 리신 잔기의 ε-아미노 말단으로부터 아세틸기의 제거를 촉진시키는 아연 함유 효소이다. HDAC는 2개의 부류, 즉 효모 Rpd3형 단백질에 의해 나타나는 제1 부류(HDAC 1, 2, 3 및 8) 및 효모 Hda1형 단백질에 의해 나타나는 제2 부류(HDAC 4, 5, 6, 7, 9 및 10)로 나눌 수 있다. 아세틸화의 가역적 과정은 전사 조절 및 세포 주기 진행에 중요한 것으로 알려져 있다. 또한, HDAC 탈조절(deregulation)은 몇몇 암에 연관되어 있으며, 트리코스타틴 A[스트렙토마이세스 히그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 분리된 천연 생성물]와 같은 HDAC 억제제는 현저한 세포 성장 억제 및 항암 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Meinke, P. T., Current Medicinal chemistry, 8, 211-235 (2001)). Yoshida 등(Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988))은, 트리코스타틴 A가 세포 주기 중 G1기 및 G2기에서 래트 섬유아세포의 정지를 유발하여, 세포 주기 조절에 HDAC를 연루시킨다고 교시한다. 또한, 트리코스타틴 A는 마우스에서 말단 분화를 유도하고, 세포 성장을 억제하며, 종양의 형성을 방지하는 것으로 밝혀졌다(Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)). 국제 특허 출원 공개 공보 WO 03/087057호 및 WO 03/092686호로부터, 특정 벤즈아미드 유도체가 HDAC의 억제제인 것으로 알려져 있다. WO 03/087057호에 개시된 한 가지 특정한 화합물은 N-(2-아미노페닐)-4-[1-(피리드-2-일메틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드[1](이의 구조는 하기에 도시함)이다: