ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합 document_id A220623064457

CCI-779는 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르이며, 시험관 내 및 생체 내 모델 양자 모두에서 종양 생장에 상당한 저해 효과를 보인 라파마이신의 에스테르이다. 이 화합물은 현재 명칭 템시롤리무스로 일반적으로 알려져 있다. 템시롤리무스를 포함하는 라파마이신의 히드록시에스테르의 제조 및 사용은 US 특허 5,362,718 및 6,277,983에 기재되어 있다. 템시롤리무스는 세포독성에 반대되는 세포성장억제 특성을 나타내며, 종양의 진행에 대한 시간이나 종양 재발에 대한 시간을 지연시킬 수 있다. 템시롤리무스는 시롤리무스의 그것과 유사한 작용의 기작을 갖는 것으로 여겨진다. 템시롤리무스는 효소 mTOR[라파마이신의 포유류 표적(mammalian target of rapamycin), FKBP12-라파마이신 연관 단백질(FRAP)로도 알려짐]을 저해하는 세포질성 단백질 FKBP에 결합하고 복합체를 형성한다. mTOR의 키나아제 활성의 저해는 시토킨-촉진 세포 증식, 세포 주기의 G1 상을 조절하는 여러 핵심 단백질을 위한 mRNA의 번역, 및 IL-2-유도 전사를 포함하는 다양한 신호 전달 경로를 저해하여 G1으로부터 S로의 세포 주기의 진행의 저해를 유발한다. G1-S 상 차단을 야기하는 템시롤리무스의 작용의 기작은 항암 약물에 있어서 신규하다. 전이성 유방암[metastatic breast cancer(MBC)]은 본질적으로 표준 치료법으로는 치료불가능하며, MBC가 있는 환자는 전이의 기록 후 약 2 년의 평균 생존을 갖는다. 그 결과로, 치료의 목표는 삶의 질의 유지(또는 향상, 특정한 경우)를 시도하면서 환자의 증상을 개선하는 것이다. 특히 her-2 종양형성유전자의 과다발현 또는 증폭을 갖는 유방암에 있어서 연장된 생존은 명백한 목표로 남아있다. 헤르셉틴[Herceptin®(Trastuzumab)]은 전이성 유방암에서 과다발현되는 HER2 단백질에 대한 FDA-승인된 치료적 모노클로날 항체이다. 쥐의 모노클로날 항체가 기재되어 있다(US 특허 5,705,151 참조). 이 문서에 기재된 쥐의 MAb4D5 분자는 그 임상적 효능을 향상하고자 면역원성을 감소시키고 그것이 인간 효과자 기능을 지지하도록 함으로써 인간화되었다(WO 92/22653). 이후의 문서에는 WO 92/22653에 기재된 전체 길이 인간화 항체 huMAb4D5-8을 포함하는 감압동결건조된 제형의 개발이 기재된다. 헤르셉틴은 (1) 이전에 하나 이상의 화학요법 섭생으로 전이성 유방암을 치료한 후의 단일 제제로서 및 (2) 그 전이성 유방암에 대한 선행된 화학요법이 없는 그러한 환자에서 파클리탁셀과의 조합으로, HER2을 과다발현하는 전이성 유방암의 치료에 대하여 FDA에 의하여 현재 승인되어 있다. 더구나, 탁산 아주번트 또는 신아주번트(neoadjuvant) 화학요법에 대한 헤르셉틴의 추가가 더 이른 단계의 유방암이 있는 환자를 개선한다는 증거가 있다. (E)-N-4-[3-클로로-4-(2-피리디닐 메톡시)아닐리노]3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드인 HKI-272는 유방암 및 다른 HER-2-의존성 암의 치료에 대한 잠재적인 항암 약물 후보로서 기재되어 있다. 이것이 또한 동일한 잠재성으로 EGFR 키나아제를 저해하기 때문에, HKI-272는 HER-2 및 EGFR 양자 모두를 과다발현하는 종양을 치료하는데 유용할 수 있고 특정한 EGFR 또는 HER-2 안타고니스트보다 더욱 효과적일 수 있다 (S. K. Rabindran 등, "Antitumor Activity of HKI-272, an Orally Active, Irreversible Inhibitor of the HER-2 Tyrosine Kinase", Cancer Research 64, 3958-3965, 2004년 6월 1일; US 특허 제6,288,082호; US 특허 제6,297,258호 참조). 필요한 것은 개선된 항신생물성 치료법이다.