골 재생을 위한 2상 시멘트 전구체 조성물 document_id A220623064564

다음과 같이, 여러 문헌에 있어, 다양한 유형의 자기-경화 칼슘 포스페이트 조성물들이 연구되어 왔다: [Brown and Chow, A New Calcium Phosphate Water Setting Cement, pp. 352-379 in Brown, Cements Research Progress, American Ceramic Society, OH, 1986; Ginebra et al., Setting Reaction and Hardening of an Apatitic Calcium Phosphate Cement, J. Dent. Res. 76:905-912, 1997; Constantz et al., Histological, Chemical, and Crystallographic Analysis of Four Calcium Phosphate Cements in Different Rabbit Osseous Sites, J Biomed Mater. Res. [Appl. Biomater.] 43:451-461, 1998; Miyamoto et al., Histological and Compositional Evaluations of Three Types of Calcium Phosphate Cements When Implanted in Subcutaneous Tissue Immediately After Mixing, J. Biomed. Mater. Res. [Appl. Biomater.] 48:36-42, 1999; Lee et al., Al[rho]ha-BSM(R): A Biomimetic Bone Substitute and Drug Delivery Vehicle, Clin. Orthop Rel. Res. 367:396-405, 1999]. 히드록시 아파타이트는, 사람의 뼈와 이에서 발견되는 탄산화된 아파타이트 칼슘 포스페이트 미네랄과의 화학적 및 결정학적 유사성으로 인하여, 사람의 경질 조직의 재생을 위한 회복 물질(restorative material)로서 가장 흔히 사용되는 물질 중 하나였다. 칼슘 포스페이트 조성물들 중 하나로, 브라운(Brown) 및 쵸우(Chow)에 의해 1986년 개발된, 소위, 칼슘 포스페이트 시멘트 또는 CPC는, 자기-경화(self-harden)하여, 주 생성물로서 히드록시 아파타이트를 형성한다. "자기-경화"라는 용어는 그 자체로 경화될 수 있는 페이스트를 의미한다. 예컨대, CPC 페이스트는 뼈의 캐비티 내로 들어가 위치하여, 수성 매질과 접촉한 후, 자기-경화할 수 있다. CPC는 전형적으로 테트라칼슘 포스페이트(TTCP: Ca4(PO4)2O) 및 디칼슘 포스페이트 무수물(DCPA: CaHPO4) 입자로 이루어지며, 이들은 수성 환경에서 반응하여 고체 히드록시 아파타이트를 형성한다 [참고 : Ishikawa et al., Reaction of Calcium Phosphate Cements with Different Amounts of Tetracalcium Phosphate and Dicalcium Phosphate Anhydrous, J. Biomed. Mater: Res. 46:504-510, 1999; Matsuya et al., Effects of Mixing Ratio and Ph on The Reaction Between Ca4[PO4]2O and CaHPO4, J. Mater. Sci.: Mater. in Med. 11:305-311, 2000; Takagi et al., Morphological and Phase Characterizations of Retrieved Calcium Phosphate Cement Implants, J. Biomed. Mater. Res. [Appl Biomater.] 58:36-41, 2001]. 칼슘 포스페이트 조성물(예를 들어, CPC)은 우수한 생체적합성(biocompatibility), 골 전도성(osteoconductivity) 및 뼈 대체능을 가지며, 이로 인하여 임상적으로 매우 광범위하게 이용될 수 있을 것이다. 예컨대, CPC는 이마 만곡부의 재건 및 두개 안면 골격 결함의 증대(참조: Shindo et al., Facial Skeletal Augmentation Using Hydroxyapatite Cement, Arch. Otolaryngol. Head Neck. Surg., 119:185-190, 1993), 치내치료학(참조: Sugawara et al., In vitro Evaluation of the Sealing Ability of a Calcium Phosphate Cement When Used as a Root Canal Sealer- Filler, J. Endodont. 16:162-165, 1990), 및 치근관 응용(참조: Chohayeb et al., Evaluation of Calcium Phosphate as a Root Canal Sealer-Filler Material, J. Endodont. 13:384-387,1987)에서의 용도에 대한 연구가 이루어져 왔다. 대부분의 현재 이용가능한 칼슘 포스페이트 시멘트는, 사용 전, 수성 용액과 혼합된다. 따라서, 의사가 시멘트를 적절히 혼합하고, 시멘트가 경화하기 전 소정의 시간 내에 뼈 결함으로 시멘트 페이스트으로 시멘트를 넣는 능력은 최적의 결과를 얻기 위한 중요한 인자가 된다. 따라서, 당해 기술분야에 있어서, 처음 제공될 때는 안정적이고, 뼈 결함 및 적당한 위치에 도입 후에만 경화하는 미리 혼합된 시멘트를 제공하는 것이 바람직하다고 인식되어 왔다. 미리-혼합된 자기-경화 시멘트는 참고문헌에 기재된 바와 같이, 글리세롤, 소디움 포스페이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 칼슘 포스페이트 시멘트 파우더를 결합함으로써 제조될 수 있다(참조: Takagi et al., "Properties of premixed calcium phosphate cement pastes," J Biomed Mater Res. [Applied Bicnnater] 67B:689 - 696 (2003)). 이러한 페이스트에 사용된 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 소디움 포스페이트 페이스트는 각각 점착력을 개선하고, 시멘트 경화를 촉진한다고 알려져 있다. 상기 시멘트의 경화 시간은 약 60분이며, 이는 많은 경우에 있어 세팅에 소요되는 5 내지 30분의 시간 보다 훨씬 긴 시간이다. 글리콜산, 시트르산, 주석산, 말론산, 말산, 말레인산 등과 같은 유기산들이, 경화 촉진제로서, 소디움 포스페이트 대신 사용될 수 있다. 이러한 경우, 미리-혼합된 시멘트는 상당히 짧은 시간(10분 내지 35분)내에 경화될 수 있다[참조: Chow et al., "Rapid-Hardening, Pre-mixed Calcium phosphate cement pastes," Abs. No. 844, J. Dent. Res., Spec. Iss. A82 (2003)]. 이들 미리-혼합된 페이스트의 신속한 경화 시간은 히드록시 아파타이트의 형성보다는, 카르복실/칼슘 복합체의 형성으로 인한 것으로, 이는 종래 칼슘 포스페이트 시멘트에서 시멘트 경화를 위한 메커니즘에 해당한다. 히드록시 아파타이트 배합물의 부족에도 불구하고, 몇 가지 카르복실산/칼슘 포스페이트 시멘트는 생체 내에서 뼈 결함 재생 결과가 우수한 것으로 보고되고 있다. 세 번째 유형의 미리-혼합된 칼슘 포스페이트 시멘트가 보고되었다[참고: Carey et al., "Premixed Rapid-Setting Calcium Phosphate Composites for Bone Repair," Biomaterials 24:5002-14 (2005)]. 이들 미리-혼합된 시멘트내에서의 시멘트 경화는, 키토산, 수성 중합체, 및 예를 들어 테트라칼슘 포스페이트 또는 칼슘 히드록시드와 같은 알칼리성 화합물 사이의 반응에 의해 생성된 경질 하이드로젤 배합물에 의한 것이다. 초기 경화 후, 칼슘 포스페이트 염들 사이의 추가 반응은 시멘트에 있어서 주요 최종 생성물로서 히드록시 아파타이트를 형성한다. 안정성을 제공하기 위하여, 상술한 시멘트들은 비-수성 미리-혼합된 물질로서 배합된다. 이들 전구체들은 뼈 결함으로 들어가고, 주변 조직으로부터 물이 시멘트로 들어가지 전 까지는 시멘트 경화가 일어나지 않는다. 이들 시멘트는, 흔히 우수한 물리적 특성이 있지만, 때로는 그 유용성이 제한될 수도 있다. 시멘트 덩어리 내부에서의 시멘트 경화는, 일부 임상적 뼈 이식(grafting) 조건, 예컨대, 조직으로부터 이용할 수 있는 물이 매우 제한적이거나 또는 시멘트의 내부가 가장 가까운 이식-조직 경계면으로부터 수 밀리미터보다 멀리 떨어져 있는 경우와 같은 조건 하에서, 느리게 일어날 수 있다. 부가적으로, 이러한 시멘트는 전형적으로 습기에 노출될 때 매우 빠르게 반응할 수 있도록 배합될 필요가 있다. 이러한 배합물은 제조 및 저장 중 습기를 배제시키기가 본질적으로 어렵기 때문에, 일반적으로 수명이 길지 못하다.