클로스트리듐 디피실리 관련 설사의 치료 방법 document_id A220623064567

1. 본 발명의 분야 본 발명은 클로스트리듐종, 스타필로코쿠스종과 엔테로코쿠스종 및 이들의 혼합종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세균의 존재에 의하여 유발되는 질병, 특히 클로스트리듐 디피실리 ("C. difficile"), 클로스트리듐 퍼프린젠스 ("C. perfringens"), 스타필로코쿠스 아우레우스 (황색포도상구균 "S. aureus") 및 이들의 조합균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세균의 존재에 의하여 유발되는 질병, 특히 클로스트리듐 디피실리의 존재에 의하여 유발되는 질병의 치료에 관한 것이다. 이 질병은 대장염, 가성막(假性膜) 대장염 또는 설사일 수 있다. 2. 관련 기술의 설명 항생제 관련 설사 (AAD)는 클로스트리듐 디피실리, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)를 비롯한 스타필로코쿠스 아우레우스 및 클로스트리듐 퍼프린젠스 ("C. perfringens")의 독소를 생성하는 균주에 의하여 유발된다. AAD는 건강 관리 시스템에 대한 주요한 경제적 부담으로 나타나는데, 이는 미국에서만 과다 병원비에 있어서 매년 줄잡아 30억 내지 60억 달러로 추산된다. AAD는 병원 및 장기 보호 시설과 지역 사회에 있어서 심각한 문제이다. 클로스트리듐 디피실리는 병원 환경 중에서 AAD의 가장 일반적인 원인으로서, AAD 환자의 약 20%의 원인이 되고, 항생제 관련 대장염 (AAC) 환자의 대부분의 원인이 된다. 클로스트리듐 디피실리 관련 설사 (CDAD)의 발병 증가는 입원 환자에 대한 광범위 항생제의 빈번한 처방에 기인한다 [Wilcox et al., Lancet 1996, 348:767~8]. 상기 질병의 가장 심각한 형태는 가성막 대장염 (PMC)인데, 이는 조직학적으로 점막 플라크 (plaque)를 수반하는 대장염에 의하여, 임상학적으로 중증 설사, 복부 경련 및 전신 독성에 의하여 명백하게 된다. CDAD로부터의 총사망률은 낮지만, 중증 대장염 또는 전신 독성으로 발전한 환자에 있어서는 매우 더 높다. 최근의 연구에 따르면, 사망이 직접적으로 클로스트리듐 디피실리에 기인하지는 않더라도, 비슷한 경우의 대조군에 비하여 CDAD 환자의 사망률은 훨씬 높다. 설사 및 대장염은 1종 이상의 클로스트리듐 디피실리 독소의 동화에 의하여 유발된다. 광범위 항생제 또는 덜 일반적으로는 항암 화학요법을 제공받아 온 환자의 결장 내에 상기 미생물이 증식한다. 그러한 약제들로 치료한 후에 설사에 걸린 입원 환자의 약 20%에서 CDAD가 진단된다. 현재의 AAD 또는 CDAD용 요법으로서는 관련 항균제 또는 화학 요법 약제의 중단, 비특이성 보조 수단 및 클로스트리듐 디피실리에 저항하도록 처방된 항생제를 이용한 치료를 들 수 있다. 가장 일반적인 항균제 치료의 선택 사항으로서는 반코마이신 및 메트로니다졸을 들 수 있다. 항생제를 사용하는 CDAD의 치료는 그 질병의 임상 재발과 관련이 있다. 재발의 빈도는 5~50%로 보고되고 있는데, 20~30%의 재발률이 가장 일반적으로 인용되는 수치이다. 전술한 항생제 중 어느 한 가지를 이용한 1차 치료의 약물, 투여량 또는 투여 기간에 관계없이 거의 동일한 빈도로 재발이 발생한다. 치료에 있어서 주요한 도전은 여러 번 재발하여서 항생제 통제에 문제가 있는 환자의 관리이다. 가장 일반적으로 사용되고 있는 2 가지 특정의 요법은 반코마이신과 메트로니다졸인데, 다만 반코마이신만이 이 적응증용으로 미국 식품의약국 (FDA)으로부터 승인받은 유일한 약물이다. 그러나, 반코마이신은 몇 가지 심각하게 생명을 위협하는 다양한 내약성 세균 대하여 활성인 유일한 항생제이기 때문에 CDAD의 제1선 치료용으로는 권장되지 않는다. 그러므로, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 (VRE) 또는 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (VRSA)의 출현을 최소화하기 위한 노력에 있어서, 의료계는 절대적으로 필요한 경우를 제외하고는 이 약물의 사용을 지양하고 있다. 반코마이신 내성 장세균군(腸細菌群), 특히 엔테로콕시의 촉진과 선택에 대한 걱정이 없는 최초의 요법으로서 메트로니다졸이 추천되고 있다. 일부 국가에서 클로스트리듐 디피실리 내성의 빈도가 6% 이상일 수 있다는 보고가 있으나, 메트로니다졸은 반코마이신과 거의 동일한 효과가 있고, 매우 저렴하며, 경구로 또는 정맥 주사로 사용될 수 있다. 메트로니다졸은 오심(惡心), 신경병증, 백혈구 감소증, 발작 및 알코올에 대한 독성 반응을 비롯한 심각한 역효과와 관련되어 있다. 그 밖에, 메트로니다졸은 어린이와 임산부가 사용하기에는 안전하지 않다. 두 약제가 모두 상기 감염을 치료하는 데 유효하지만, 치료 실패율이 증가하고 초기에 반응하는 환자의 약 20%에 있어서 설사가 재발하기 때문에, 표준 치료법이 되기에는 부족하다. 메트로니다졸을 사용하는 치료법은 VRE 집락 형성 및 감염에 대한 심각한 위험 인자가 된다고 보고되고 있다. 그 밖에, 상기 현재의 치료 요법은 10 내지 14일간 1일 4회 최대 500 ㎎을 요하므로 다소 성가시다. 따라서, CDAD 환자뿐만 아니라 기타의 AAD 및 AAC 환자를 위하여 더 낳은 치료법이 요망되고 있다. 그러므로, 현존하는 항균제에 대한 교차 내성이 감소되었거나 없고/또는 장기간의 항생제후 효과를 가지며, 내성을 생성하는 성향이 적은 살균성 약물을 개발할 필요성이 있다.