철(Ⅲ) 착화합물과 산화 환원 활성 물질(들)을 함유하는제제 document_id A220623064580

철분 부족은 세계적으로 가장 빈번히 발생하는 미량 원소 부족이다. 세계적으로 대략 20억의 사람들이 철분 부족 또는 철분 부족성 빈혈로 고생하고 있다 (E. M. DeMaeyer, "Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care", World Health Organization, Geneva, 1989, ISBN 92 4 154249 7). WO 95/35113호에는 면역 결핍성 증후군, 특히 AIDS의 치료를 위한 활성 성분으로서 산화철(Ⅲ)의 용도가 기재되어 있다. DE 1467980호에는 치료학상 이용 가능한 철분의 주사제류 및 이들의 제조 방법이 기재되어 있다. US 3076798호에는 비경구 투여에 적합한 철(Ⅲ)-폴리말토오스 착화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. WO 04/037865호에는 철분 부족 증상의 치료 또는 예방을 위한 철-탄수화물 착화합물의 용도가 기재되어 있다. WO 03/087164호에는 철분 부족 증상의 치료 또는 예방을 위한 수소화 덱스트린과의 철 착화합물들이 기재되어 있다. WO 02/46241호에는 철(Ⅲ)-플루란 착화합물 및 철분 부족 증상의 치료 또는 예방에 있어서 이들의 용도가 기재되어 있다. WO 99/48533호에는 철분 부족성 빈혈을 치료하기 위한, 개별 분자량이 대략 1000 달톤인 수소화 덱스트린을 함유하는 철-덱스트란 화합물이 기재되어 있다. WO 01/00204호에는 산화성 스트레스와 내피 세포의 기능 장애로부터 보호하기 위한, 히드록사메이트 (hydroxamate), 히드록시 피리디논류 및 철포획체 (siderophores)의 철(Ⅲ) 착화합물과, 비타민 C 및/또는 E를 함유하는 항빈혈성 조성물이 기재되어 있다. 사용된 철(Ⅲ) 착화합물의 산화 환원 능력은 논의되지 않았다. US-A-4 994 283에는 철(Ⅱ)-당 착화합물 또는 철(Ⅲ)-당 착화합물과 과일 주스형의 아스코르브산을 함유하는 빈혈 치료용 조성물이 기재되어 있다. WO 2004/082693호에는 예를 들어 덱스트란, 덱스트린/폴리말토스 및 특히 수크로스 등의 탄수화물과의 철(Ⅱ) 착화합물 및 철(Ⅲ) 착화합물을 함유하는 하지 불안 증후군의 치료용 조성물이 기재되어 있다. 아스코르브산 등의 통상의 보조제가 상기 조성물에 첨가될 수 있다. EP-A-O 134 936호에는 예컨대 드링크제형의 철(Ⅲ) 함유 히드로탈시드(hydrotalcite)형 빈혈 치료용 착화합물이 기재되어 있다. 또한, 첨가제들은 예컨대, 글루코스 및 좋기로는 아스코르브산 및 글루타티온이다. 황산철은 비교적 빈번하게 적절하지 않은 복용량으로 인한 위장 장애 또는 치아 변색 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 철염 화합물로부터의 철은 철 자유 이온의 수동(受動) 확산을 받기 쉽다. 철은 순환하여 부작용 또는 철 중독을 일으킬 수 있다. 따라서, 흰쥐에 있어서의 LD50 값까지도 철 230 ㎎/체중 (kg)으로서 비교적 낮다. 오스키 (Oski) 등의 논문 ("Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonanemic, Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1983; volume 71; 877-880)에는 철-덱스트란의 용도가 기재되어 있다. 철-덱스트란의 비경구적 사용은 덱스트란 유도의 아나팔랙시스 쇼크가 일어날 수 있기 때문에 불리하다. 통상의 경구 철분 제제들, 일반적으로 철(Ⅱ)염들은 종종 심각한 위장 장애를 일으키는데, 이는 불량한 환자 순응도의 원인이 된다. 철분 경구 치료법은 활성 산소종의 형성을 촉매하여 장세포의 병소를 악화시킬 수 있다. 자유 이온은 활성 산소종 형성의 강력한 촉매이기 때문에, 철(Ⅱ) 경구 치료법은 특히 만성적인 염증성 장질환이 있는 환자에게는 오히려 해롭게 되는 수도 있다. 철(Ⅱ) 경구 제제들은 잘 흡수되지 않으므로 배설물의 철 농도가 높아지고, 유의적인 함량의 배설물 철은 촉매 활성에 이용 가능하다. 철이 이미 염증이 있을 수 있는 장점액과 접촉하면, 활성 산소종의 생성을 증가시킬 것이고, 결과적으로 세포 손상을 증대시키게 될 것이다. 철(Ⅲ)-폴리말토오스 착화합물은 독성이 적은 비이온 형태의 철을 함유한다. 이러한 종류의 화합물은 투여시에 부작용이 덜 발생하고, 황산철(Ⅱ)에 비하여 환자 순응도가 개선된다 (Jacobs, P., Wood, L., Bird, AR., Hematol. 2000, 5:77-83). 다수의 상이한 연구 결과들이 식품 중에 존재하는 아스코르브산의 양이 철 흡수에 영향을 미친다는 것과, 식품에 아스코르브산을 첨가하는 것이 식품에 함유된 철의 생체 이용률을 크게 증대시킨다는 것을 보여주고 있다 (예컨대, Bjorn-Rasmussen E. et al., Nutr. Metabol. 1974, 16, 94-100; Cook J.D. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1977, 30, 235-241; Derman D.P. et al., Scand. J. Haematol. 1980, 25, 193; Gillooly C. et al., Scand. J. Haematol. 1982, 29, 18-24; Hallberg L., Ann. Rev. Nutr. 1981, 1, 123-147; Hallberg, L. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1984, 39, 577; Morch, T.A. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1982, 36, 219-223; Sayers M.H., Br. J. Haematol. 1973, 24, 209-218; Sayers M.H. et al., Br. J. Nutr. 1974, 31, 367-375; Sayers M.H. et al., Br. J. Haematol. 1972, 28, 483-495). 용해가 용이한 2가 철에 비하여 용해가 불량한 3가 철의 환원이 결정적인 역할을 한다고 추정되는 경우가 있다. 이러한 것을 고려하여, 아스코르브산을 함유하는 특별한 철 제제들이 개발되었는데, 이들은 오늘날 시장에서 훌륭하게 대표되고 있다. 이들 제제들은 철(Ⅱ) 염, 주로 황산철(Ⅱ)과 아스코르브산의 조합이다. 이들 제제 중의 아스코르브산은 제제 중에서 철(Ⅱ)이 철(Ⅲ)으로 산화되는 것을 방지하는 역할을 한다. 철(Ⅱ)염이 아스코르브산과 유색 착화합물을 형성한다는 것과, 아스코르브산은 염기성 pH에서는 철(Ⅲ) 침전물과 착화합물을 형성하지 않으나, 산성 pH에서 염화철(Ⅲ)과 가용성 킬레이트 착화합물을 형성한다는 것이 더 알려져 있다. 상기 가용성 철(Ⅲ)-킬레이트 착화합물은 안정하고, 이어서 상기 용액이 알칼리 상태로 되더라도 가용성 형태의 철을 함유한다 (Conrad, M.E. et al., Gastroenterology 1968, 55, 35-45). 무산소 조건하에 뫼스바우어 (Moessbauer) 분광계 및 UV/VIS 분광계로, pH 6 내지 7에서 아스코르브산이 Fe2+가 아닌 Fe3+와 착화합물을 형성하는 것을 보이는 것이 가능하다 (Hamed, M.Y. et al., Inorg. Chim. Acta 1988, 152, 227-231). 아스코르브산과 Fe3+로 이루어진 계와 달리, Fe2+는 아스코르브산과 착화합물을 형성하지 않으므로 침전물은 알칼리 범위에서 관찰되고, 중성 및 알칼리 pH에서 철(Ⅲ) 착화합물 용액의 형태로 존재한다 (Gorman, J.E. et al., J. of Food Science 1983, 48, 1217-1225). Fe3+는 pH 6.5에서 아스코르브산과 1:1인 적색의 수용성 착화합물을 형성한다 (Hamed, M.Y. et al., Inorg. Chim. Acta 1988, 12, 227-231). 철(Ⅲ) 착화합물은 다음 2개의 군으로 나눌 수 있다. 생리적인 조건 (pH 7)하에 NADP(H)에 의하여 철(Ⅱ)로 환원될 수 있는 군. 이러한 조건하에 환원될 수 없는 군. 이를 위한 결정적인 산화 환원 전위는 -324 mV이다. 이는 pH 7에서의 NAD(P)H/NADP+의 산화 환원 전위이다. pH 7에서 아스코르브산이 탈수소 아스코르브산으로 되는 반응의 산화 환원 전위는 -66 mV라고 알려져 있다 (Borsook, H. et al., Proc. N.A.S. 1933, 875-878). 이는 pH 7에서 산화 환원 전위가 003c# -66 mV인 철(Ⅲ) 착화합물은 아스코르브산에 의하여 환원될 수 없다는 것을 의미한다. 철(Ⅲ)-폴리말토스 착화합물은 pH 7에서 산화 환원 전위가 -332 mV이다 (Crichton, R.R., Danielson, B.G., Geisser, P. Iron Therapy with special emphasis on intravenous administration, 2nd edition, UNI-MED Verlag AG, Bremen, 2005, p. 44, Fig. 6.4). 이 특허 출원을 통하여, 모든 산화 환원 전위가 항상 측정되고, 표준 수소 전극 (NHE)과 관련하여 인용된다. 더 오래된 연구들은 위장 조건하에 Fe3+가 Fe2+로 되는 환원에 대하여 이미 의문을 나타낸 바 있다 (Gorman, J.E. et al., J. of Food Science 1983, 48, 1217-1225). 더 최근의 연구들은 강산 pH에서는 환원이 일어나지만, 철(Ⅲ)-아스코르브산 착화합물의 형성 반응은 더 신속한 반응이고 더 높은 pH 값에서까지도 발생할 수 있다는 것을 보여주고 있다 (Dorey, C. et al., Iron Club Meeting 1988; Xu, J. et al., Inorg. Chem. 1990, 29, 4180-4184). 일찍이 1968년에, FeCl2 및 FeCl3은 아스코르브산이 없는 것보다 아스코르브산과의 조합에서 훨씬 더 양호한 흡수 결과를 나타낸다는 것이 입증되었다 (Conrad, M.E. et al., Gastroenterologie 1968, 55, 35-45). 구체적으로 말하자면, 이 연구는 FeCl2로부터의 철(Ⅱ)뿐만 아니라, FeCl3으로부터의 철(Ⅲ)도 거의 동등하게 재흡수되고, 아스코르브산은 철(Ⅱ)와 철(Ⅲ)에 대한 흡수 증가 효과를 발생시키며, 연구된 제제 중에서, 철(Ⅲ)-아스코르브산 착화합물이 가장 높은 흡수도를 나타내고, 빈혈이 있는 래트뿐만 아니라 빈혈이 없는 래트에서도 대응하는 제제가 연구된 기타 제제보다 더 높은 흡수도를 나타낸다는 것이 증명되었다. 더만 (Derman, D.P. et al., Scand. J. Haematol. 1980, 25, 193-201)은 한끼의 옥수수죽으로부터 페리틴 또는 철(Ⅲ)로서 Fe 3 ㎎을 흡수하는 것은 아스코르브산 100 ㎎을 첨가함으로써, 0.4%에서 각각 12.1% 및 10.5%로 향상된다는 것을 증명할 수 있었다. 투석 가능한 철의 비율은 pH 3.0과 7.0에서 아스코르브산과 착화합물을 형성함으로써 크게 향상될 수 있었다. 산이 철(Ⅱ)염이나 철 헤모글로빈의 흡수를 증가시키는 것이 아니라, 철(Ⅲ)염 및 식품으로부터의 철의 흡수를 증가시킬 수 있다는 것도 역시 알려져 있다 (Conrad, M.E. et al., Gastroenterology 1968, 55, 35-45). 이온성 철(Ⅲ)은 장점막에 의하여 흡수되지 않으므로, 위장 분비물은 철을 분해하여 그 흡수도를 증가시키기 위하여, 먼저 이온성 철(Ⅲ)을 이온성 철(Ⅱ) 또는 그 킬레이트로 환원시켜야 한다. 나이토 (Naito, Y. et al., Digestion 1995, 56, 472-478)에 의한 추가의 연구는 아스코르브산과 조합 형태의 철(Ⅱ) 이온은 위장관에서 국소 궤양을 일으키고, 산소 라디칼 매개 지질 과산화는 아스코르브산과 조합 형태의 철(Ⅱ)에 의한 위궤양의 발병에 결정적인 역할을 한다는 것을 보여주었다. 일찍이, 고농도의 아스코르브산은 아마도 직접 항산화 성질로 인하거나 (Bucher, J.R., et al., Fund. Appl. Tox. 1983, 3, 222-226), 철을 환원 형태로 단독으로 유지시킴으로써 (Baughler, J.M. et al., J. Biol. Chem. 261, 10282-10289), 지질 과산화를 방지하는 것으로 추측되었다. 그러나, 철(Ⅱ)은 산소와 반응하여 철(Ⅲ)과 자유 OH 라디칼을 생성한다. 이들 라디칼의 형성은 강한 부작용에 이르도록 하여 바람직하지 않다. 최근 포도르에 의한 연구 (Fodor, I. et al., Biochim. Biophys. Acta 961 (1988), 96-102)는 아스코르브산과 철(Ⅱ)의 조합은 철(Ⅱ) 단독인 경우보다 위장관에서 유의적으로 더 많은 궤양을 일으킨다는 사실을 보여주었다. 연구된 모든 조합 중에서 아스코르브산과 철(Ⅱ)의 조합이 가장 강력한 지질 과산화를 유도하였기 때문에, 이 연구는 철(Ⅱ)과 조합한 아스코르브산이 초기 추측과 같이 지질 과산화의 개시자가 아닌 촉진자라는 사실을 더 보여주었다. 또한, 지질 과산화는 생물학적 막에 손상을 일으키므로 궤양을 일으킨다. 또 다른 연구도 역시 일관되게 철(Ⅱ)과 아스코르브산의 조합이 독성이 있다는 사실을 보여준 바 있다 (Higson, F.K., et al., Free Rad. Res. Comms. 1988, 5, 107-115; Uchida, K. et al., Agric. Biol. Chem. 1989, 53, 3285-3292). 이들 효과의 결과로서 세포 수준에서 발생하는 손상은 부작용과 불량한 환자 순응도의 원인이 된다. 산화성 스트레스, 특히 지질 과산화는 심근 경색증, 암 및 아테롬성 동맥 경화증 발병 위험의 증가와 관련이 있다. 저밀도 지단백질 (LDL)의 산화 변형은 아테롬성 동맥 경화증에 원인이 있다. 문헌 (Tuomainen et.al., Nutrition Research, vol. 19, no. 8, pp.　1121-1132, 1999)을 참조. 그러므로, 본 발명자들 스스로는 철분 부족 증상을 치료하는 데에 적합하고, 위장관 궤양 형성 및 지질 과산화로 인한 산화성 스트레스 등의 기지의 철(Ⅱ)-아스코르브산 조합 제제의 전술한 불리한 효과를 나타내지 않고 철의 향상된 생체 이용률을 보장하는, 1종 이상의 산화 환원 활성 물질(들)과 조합물 상태의 용이하게 허용 가능한 철(Ⅲ) 제제를 찾아내는 것을 목표로 설정하였다.