코리난테 종의 수피로부터의 추출물 및 이의 용도, 및 상기추출물을 포함하는 약제, 식이요법 식품 및 약제학적 제제 document_id A220623064784

전립선 비대증(BPH) 및 이에 수반하는 하부 요로 증상(LUTS)은 지금까지 남성들의 가장 중요한 비뇨기 질환이다. 50세 이상의 남성들 중 1/3이 생존하는 동안 LUTS를 나타내고 이들 중 25%는 외과적 시술을 필요로 하는 것으로 추정된다. BPH/LUTS를 앓고 있는 남성들의 비율은 90세까지 90% 초과로 증가한다. 독일연방공화국에서, 약 4백만의 환자들이 매년 이들 복합적 증상에 대해 치료받고 있다. 수명 연장과 증가되는 건강 인식 관점에서, 앞으로 질병 빈도의 추가적인 증가가 예상되어야만 한다(R. B. Moreland 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308, 907). BPH/LUTS의 큰 임상적 중요성에도 불구하고, 이 질병의 병인(病因) 및 발병론은 크게 규명되지 않았다. 연령 증가 이외에도, 안드로겐의 내생적인 생성이 BPH 발병의 중요한 전제조건이다. 따라서 일반적으로, BPH는 연령 증가에 따른 호르몬 재구성(hormonal reorganization)의 결과로 발생하는 노년기 남성의 내분비 질환으로 여겨진다. 조직학적 관점 하에서, BPH는 전립선의 상피 및 기질 부(epithelial and stromal parts)의 양성 성장(benign growth)이다. 방광 출구 근처의 요도에서 전립선의 국부화(localization)로 인한 다뇨증 및 야간 빈뇨증 뿐만 아니라 불완전하고 지연된 배뇨와 같은 증상이 수반되는 요로폐색은 기관의 확장(enlargement of the organ)으로 인해 발생한다. 진전된 단계에서, 신장기능장애 및 요독증(uraemia)이 요 정체(urinary stasis)의 결과로 발생할 수 있다. 게다가, 분비물 정체 및 요폐(urinary retention)로 인해, 비세균성 전립선염, 울혈 및 재발성 요로 감염이 발생하는데, 이들은 폐쇄성 질환 이외에도 자극성 배뇨 장애를 일으킨다. 전립선의 확대 및 이로 인해 유발되는 기계적 배뇨 장애로 인한 정적 성분(static component) 이외에도, 동적 성분(dynamic component)이 BPH/LUTS에 관여하며 이는 평활근의 긴장도(tonus) 증가에 의해 밝혀진다. 두 기작의 관여 정도는 환자에 따라 크게 다를 수 있다. 이는 전립선 크기와 증상의 중증도 간에는 최저 상관성만이 존재한다는 것을 설명한다(C. G. Roehrborn and D. A. Schwin, J. Urol. 2004, 171, 1029). 기본적으로, 평활근 긴장도의 유사한 변화들은 또한, 복압성 요실금(stress incontinence), 절박성 요실금(urge incontinence) 및 배뇨 장애와 같은, 여성에서도 기타 하부 요로 질환에 관여한다. 용어 BPH는 전립선 과증식의 조직적 또는 거시적 진단에 대해 지정된 것인 반면, 절박뇨(urge to urinate), 다뇨증 및 야간빈뇨증 뿐만 아니라 불완전하고 지연된 배뇨와 같은 수반하는 LUTS가 상기 환자들에게 보편화되어 있다. BPH에 대한 다양한 치료 방안들은 관망("주의깊은 대기")에서부터 개방 전립선절제술에까지 걸쳐 있다. 그 유효성으로 인해, 독일에서 매년 약 33,500명의 남성들이 시술받고 있는 전립선의 요도경유 절제술이 외과적 방법의 골든 스탠다드(golden standard)로 여겨진다. 그러나, 침습적 치료 방법의 유병률 및 사망의 상당한 위험성으로 인해 많은 환자들, 특히 경증 BPH 환자들에게는 받아들여지지 않는데, 이는 약제를 이용한 치료법의 중요성이 증가한다는 것을 설명한다. 덜 심각한 질병 단계의 경우에 빈번하게 사용되는 식물약제들(phytopharmaceutical) 이외에도, 다양한 약제들은 주로 α1-길항제 및 5-α-환원효소 억제제들을 포함한다(E. Koch, Planta Med. 67, 489-500(2001)). α1-길항제의 사용은 BPH/LUTS의 동적 성분이 교감신경 뉴런으로부터 노르아드레날린의 상승된 방출에 의해 매개되는 평활 전립선 근육의 증가된 긴장도에 의해 유발된다는 관점에 근거한다. 오늘날, 주로 α1A-아드레날린수용체들(adrenoceptors) 및 α1D-아드레날린수용체들이 전립선에서 발현된다는 것이 일반적으로 인정되고 있다. 임상 연구 결과 α-수용체 차단제가 상기 증상들과 최대 소변 흐름을 임상적으로 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다. α-수용체 차단제들의 특별한 장점은 신속하게 작용을 개시한다는 것이다. 그러나, 이들이 전립선의 추가적인 확장을 차단한다는 확실한 증거는 현재 존재하지 않는다. α-수용체 차단제들의 부작용으로는 현기증, 두통, 쇠약 또는 기립성 조절장애(orthostatic dysregulation), 비염, 및 성기능 장애(역행성 사정) 등이 있으며, 이러한 부작용들은 일반적으로 CNS 및 심혈관계에서 α-수용체 차단제들의 작용에 의해 유발된다. α1A-수용체 및 α1D-수용체를 주로 억제하는 서브타입 특이적 α-수용체 차단제(예를 들어, 탐스로신(tamsulosin))의 개발은 이러한 부작용의 발생 빈도 및 심각성을 감소시키고자 한 것이다. 그러나, 비-선택성 α1-길항제 알프조신은 흥미롭게도 일반적으로 요로 선택성 α1-수용체 차단제로서 설명되는 탐스로신과 유사하게 비악성 부작용 프로파일을 나타낸다. 약력학적 작용 이외에도, 약동학적 특성들이 요로 선택성에 크게 기여하는 것으로 보인다. 그러므로, 예를 들어, 혈압에 대한 영향은 저속 투약(slow dosage) 또는 서방성 제제(sustained release formulations)에 의해 방지될 수 있다. 게다가, α1A-수용체도 α1B-수용체에 더하여 혈압 조절에 관여하여(R. B. Moreland 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 797,2004; C. G. Roehrborn and D. G. Schwinn, J. Urol. 171, 1029, 2004) 요로 선택적 α-수용체 차단제의 개발 가능성을 제한하고 있다. 일반적으로, BPH는 생물학적으로 유효한 남성 성호르몬의 존재 하에서만 나타난다. BPH는 40세 전 거세당하거나, 뇌하수체의 기능저하로 인해 생식선에서 안드로겐을 전혀 형성하지 못하거나 안드로겐이 불충분하게 생성되는 남성들에게서는 실질적으로 전혀 발견되지 않는다. 마찬가지로, 전립선의 정상적인 발달과 BPH의 발병은 유전적인 결함의 경우나 안드로겐 수용체의 부재 시에는(예를 들어, 고환성 여성화) 일어나지 않는다. 생물학적으로 가장 중요한 안드로겐은 5-α-환원효소의 영향 하에서 테스토스테론으로부터 국부적으로 형성되는 디히드로테스토스테론(DHT)이다. DHT는 주로 BPH의 상피 성분을 자극하기 때문에, 성장 정지 또는 선 성분(glandular component)의 위축이 5-α-환원효소를 억제함으로써 성취될 수 있다. 그러나, BPH의 기질 성분은 실제로 전혀 영향받지 않는다. 예를 들어, 5-α-환원효소 억제제 피나스테라이드의 흡수는 전립선 DHT 농도를 최대 85%까지 감소시키는 반면에, 전립선 크기의 평균 감소는 불과 약 20%정도이고 부가적으로 최대 12개월의 기간을 필요로 한다. 이 효과는 필수적으로 전립선 부피가 치료 시작 시에 40 ㎖보다 큰 경우에만 임상적인 타당성을 갖는다. 안드로겐이 전립선의 정상적인 발달 및 기능 뿐만 아니라 BPH의 발병에 중심적인 역할을 담당하지만, 남성 성호르몬만으로는 전립선 세포의 성장을 유도하는데 불충분하다. 수많은 실험적 조사 결과 생체 내에서 안드로겐의 성장 자극 효과가 성장인자(growth factor)의 국부적인 합성에 의해 매개되고 전립선의 상피 및 기질 성분 내에서 성장 조절의 이웃분비(paracrine) 및 자가분비 기작에서의 기능장애가 실질적으로 PBH의 발병에 관여하는 것으로 나타났다. 다양한 성장인자(예를 들어, 상피 성장인자[EGF], 형질전환 성장인자-α[TGF-α], TGF-β, 염기성 섬유아세포 성장인자(bFGF), 케라티노사이트(keratinocyte) 성장인자[KGF], 신경 성장인자[NGF], 인슐린양 성장인자 I[IGF-1] 등) 및 이들의 수용체가 실제로 전립선에서 검출되어 왔다. BPH에는 발병의 중요한 역할을 하는 것으로 추측되는 염증성 반응이 매우 빈번하게 수반되기 때문에, 예를 들어 섬유아세포, 혈소판 및 백혈구에 의해 방출되는 혈소판 유도 성장인자(platelet derived growth factor: PDGF)가 전립선 세포의 증식에 특히 중요할 것으로 추측된다(C. J. Vlahos 등., J. Cell. Biochem. 52, 404-413(1993)). 성장인자는 내재하는 티로신 키나아제 활성을 갖는 세포의 표면에서 특정 수용체에 결합함으로써 자신들의 생물학적 작용을 매개한다. 리간드를 결합시킨 후, 티로신 잔기의 인산화가 세포내 수용체 영역에서 일어나고, 이어서 일련의 세포내 반응을 유발한다. 단백질 합성 및 DNA 합성의 자극뿐만 아니라 세포 증식의 활성화가 이들 반응 중에 있다. 따라서, 수용체 티로신 키나아제 억제제는 증가된 세포 증식이 수반되는 질환(예를 들어, 암, 죽상동맥경화증, 건선)(A. Levitzki 및 A. Gazit, Science 267, 1782-1788(1995))을 치료하기 위한 신약의 개발을 위한 유망한 물질로 여겨진다. 그러나, 지금까지 BPH의 치료에서 이러한 작용 형태는 거의 관심을 끌지 못하였다. 근년에, BPH/LUTS 및 발기부전(ED)의 발생 간에 밀접한 상관이 있다는 것이 여러 역학적인 조사에서 입증되었다. 예를 들어, MSAM-7 연구에서, 50세 내지 80세 연령에서 LUTS가 없는 남성들에서 EP의 유병율이 약 25%라는 것이 입증되었다. 이 비율은 심각한 증상을 지닌 환자들에서 80% 초과로 증가한다. 게다가, ED의 발생 빈도는 고혈압, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 협심증, 및 우울증과 같은 다른 동시에 존재하는 질환들에 의해 증가한다(M. Shabbir 등, Curr, Med. Res. Opin. 20, 603, 2004). 음경의 이완은 주로 음경해면체에서 α1A-수용체 및 α1B-수용체와 노르아드레날린의 결합에 의해 유지된다. 따라서, α-수용체 차단제(예를 들어, 독사조신 및 탐스로신)로의 치료에 의해 ED 환자들에서 성기능의 개선이 관찰되는 것은 놀라운 것이 아니다. 이와는 대조적으로, 발기는 주로 산화질소(NO)의 혈관확장 효과에 의해 매개된다. NO는 질산성 뉴우런(nitrergic neurons)으로부터 방출되고 음경해면체 및 해면체의 내피 세포들에 의해 부가적으로 합성된다. 구아닐산 시클라제(guanylate cyclase)를 자극하고 cGMP의 합성을 증가시킴으로써, NO는 평활 근육 세포를 이완시킨다. 이로 인해, α1-길항 및 α2-길항 효과의 조합은 α1-수용체의 억제가 근육 이완을 직접적으로 유발하고 시냅스전 α2-수용체의 억제에 질산성 뉴우런으로부터 NO의 증가된 방출이 수반되기 때문에 ED의 치료에 특히 바람직한 것으로 여겨지고 있다(http://www.bioportfolio.com/leaddiscovery/mdi002.htm). ED의 치료는 cGMP의 분해를 억제하는 PDE5 억제제, 실데나필(sidenafil)의 개발에 의해 급격하게 변화되었다. 그러나, 실데나필은 각종 부작용들(가령, 두통, 시력 손상, 소화불량, 혈역학적 영향(hemodynamic effects)을 유발한다. 게다가, 치료 기간이 증가함에 따라 효능이 감소된다는 것이 입증되었다(M. Shabbir 등, Curr. Med. Res. Opin. 20, 603, 2004). 게다가, 실데나필은 질병의 중증도와 금기들로 인해 환자들 중 30 내지 50%가 사용할 수 없다. 새로운 PDE5 억제제들에 대한 광범위한 임상 경험은 현재 존재하지 않는다. 또한, PGE1은 ED의 치료를 위한 활성 물질이지만, 요도 내로 주사되거나 투여되어야만 한다. 부가적인 치료 선택사항으로서, 아포모르핀(apomorphine)이 이용될 수 있는데, 이는 중추신경계에서 도파민 작용제(dopamine agonist)로서 작용한다. 이는 다소 덜 심각한 ED의 경우에 적합하다. 일반적으로 부작용율(구역질, 심혈관계 영향)이 낮지만, 간 초회 통과 대사(hepatic first pass metabolization)를 피하는데 요구되는 설하투여(sublingual administration)는 오히려 유리하지 않은 것으로 여겨진다(R. B. Moreland 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308, 797). 따라서, 부작용이 낮은 ED 치료를 위한 유효한 약제에 대한 수요가 여전히 크다. 1999년에, 미국에서 성기능 장애를 갖는 여성의 비율(약 43%)은 남성의 비율(약 31%)보다 높다는 것을 보여주는 간행물(E.O. Laumann 등, JAMA 281, 537, 1999)은 전문가들 간에 놀라운 것으로 인식되었다. 일반적으로, 여성의 성기능 장애는 네가지 종류: 성욕 부족 또는 성혐오, 감소된 성 흥분도, 고통스런 성교(질경련, 성교통) 및 오르가즘 장애로 분류된다. 이들 여러 장애들의 비율은 30%(성욕 부족), 20%(감소된 성 흥분도), 10 내지 15%(고통스런 성교) 및 10 내지 15%(오르가즘 장애)인데, 여기서 이 다양한 종류들의 성기능 장애 간에는 매우 밀접한 관계가 있다. 남성과 여성의 정상적인 성기능은 정신적 기대감(성욕), 유효한 혈관충혈(남성에게선 발기, 여성에게선 음핵의 팽창 및 질 윤활현상), 오르가즘 및 마지막으로 소실(resolution)로 이루어진 응답 사이클을 통해서 조절된다. 이 전체 과정의 현상은 부교감신경 및 교감신경계 간의 균형에 의해 좌우된다. 이로 인해, 생식기의 혈관충혈이 가장 중요하다. 해면체의 해부학적 구조와 신경분포 면에서 음경과 음핵 간에 유사성이 존재하기 때문에, 발기 부전의 치료에 효과가 있는 동일한 약리학적 기전이 또한 여성의 성 장애 및 특히 감소된 성 감수성의 치료에 사용될 수 있을 것으로 예측된다.