ＡＴＰ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제 document_id A220623064788

ABC 수송체는 매우 다양한 약리학적 제제, 잠재적으로 독성인 약제 및 생체이물 뿐만 아니라, 음이온의 수송을 조절하는 막 수송체 단백질 부류이다. ABC 수송체는 이의 특정 활성에 대한 세포의 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 결합하고 사용하는 균질한 막 단백질이다. 이러한 수송체중 일부는 화학요법제에 대하여 악성 암세포를 방어하는, 다중 약제 저항성 단백질(MDR1-P 글리코프로테인 또는 다중 약제 저항성 단백질, MRP1과 같은)로서 발견되었다. 이제까지, 48개의 ABC 수송체가 확인되었으며, 이의 서열 확인 및 기능을 기본으로 하여 7개의 부류로 그룹지었다. ABC 수송체는 체내에서 다양하고 중요한 생리학적 역할을 조절하고 해로운 환경적 화합물에 대한 방어를 제공한다. 이 때문에, 이는 수송체의 결함과 관련된 질환의 치료에 대한 중요한 잠재적 약제 표적, 표적 세포 외부로의 약제 수송 방지 및 ABC 수송체 활성 조정이 유리할 수 있는 기타 질환의 중재를 나타낸다. 일반적으로 질환과 관련된 ABC 수송체 부류의 한 구성원은 cAMP/ATP 매개된 음이온 채널, CFTR이다. CFTR은 흡수 및 분비 상피 세포(여기서, 이는 막을 가로지른 음이온 플럭스 뿐만 아니라, 기타 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다)를 포함하는 다양한 세포 유형으로 발현된다. 상피 세포에서, CFTR의 통상의 기능은 호흡 및 소화 조직을 포함한, 전신에 걸쳐 전해질 수송의 유지에 중요하다. CFTR은 각각 6개의 횡단막 나선 및 뉴클레오티드 결합 도메인을 함유하는, 횡단막 도메인의 일렬 반복으로 구성된 단백질을 코드화하는 약 1480개의 아미노산으로 구성된다. 2개의 횡단막 도메인은 채널 활성 및 세포 트래픽킹을 조절하는 다중 인산화 부위를 갖는 큰, 극성의 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다. 유전자 코드화 CFTR은 확인되어 서열화되어 있다[참조: Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073]. 유전자 결함으로 CFTR에 돌연변이가 발생하여 사람의 가장 일반적인 치명적 유전자 질환인 낭성 섬유종("CF")이 발병한다. 낭성 섬유종은 미국에서 매년 영아 2,500명중 약 1명꼴로 발생한다. 일반적인 미국 인구 중에서, 천만명 이하의 사람들이 외관상의 악영향 없이 결함 유전자의 단일 복사체를 갖고 있다. 대조적으로, CF 관련 유전자의 두 복사체를 갖는 개인은 만성 폐 질환을 포함하는 CF의 치명적인 약화 작용으로 고통받고 있다. 낭성 섬유종 환자의 경우, 호흡기 상피에서 내인적으로 발현되는 CFTR 돌연변이는 감소된 첨단(apical) 음이온 분비를 유도하여 이온 및 유체 수송의 불균형을 초래한다. 결과적인 음이온 수송 감소는 폐에서의 점액 축적 강화와 함께 미생물 감염의 원인이 되어 궁극적으로 CF 환자의 사망을 초래한다. 호흡기 질환 외에, CF 환자는 통상적으로 위장 문제 및 이자 기능부전으로 고통받아서 치료받지 않는 경우, 사망에 이르게 된다. 또한, 낭성 섬유증을 앓는 대다수의 수컷은 불임이고 낭성 섬유증을 앓는 암컷 사이에서는 생식능력이 감소한다. CF 관련 유전자의 두 복사체의 심각한 작용과는 대조적으로, CF 관련 유전자의 단일 복사체를 갖는 개인은 콜레라 및 설사로 인한 탈수에 대한 증가된 저항성을 나타내며, 이는 인구 내의 CF 유전자의 상대적으로 높은 빈도수를 설명한다. CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석으로 다양한 질환 유발 돌연변이가 밝혀졌다(참조: Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; 및 Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). 이제까지, 1000개를 초과하는 CF 유전자의 질환 유발 돌연변이가 밝혀졌다(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). 가장 우세한 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 508위치에서의 페닐알라닌의 결손으로, 통상적으로 ΔF508-CFTR이라고 한다. 이러한 돌연변이는 낭성 섬유증의 원인의 약 70%에서 발생하며, 심각한 질환과 연관된다. ΔF508-CFTR의 잔사 508의 결손은 초기 단백질이 올바르게 접히는 것을 방지한다. 이로 인하여 돌연변이 단백질이 ER로 진입할 수 없게 되고 혈장 막에 트래픽이 유발된다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서 관찰되는 것보다 훨씬 적다. 손상된 트래픽킹 외에, 돌연변이는 결함 채널 게이팅을 발생시킨다. 이와 함께, 막 및 결함 게이팅의 채널의 감소된 수는 결함 이온 및 유체 수송을 유도하는 상피를 가로지른 감소된 음이온 수송을 유도한다(참조: Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). 그러나, 연구를 통하여, 막의 ΔF508-CFTR의 감소된 수는 야생형 CFTR보다 적기는 하지만 기능적이라는 것이 밝혀졌다(참조: Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk 및 Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). ΔF508-CFTR 외에, 결함 트래픽킹, 합성 및/또는 채널 게이팅을 유발하는 CFTR의 기타 질환 유발 돌연변이는 상향 또는 하향 조절되어 음이온 분비를 변경하고 질환 진행 및/또는 중증도를 개질시킬 수 있을 것이다. CFTR이 음이온 외에 다양한 분자를 수송하지만, 이러한 역할(음이온 수송)은 상피를 가로지른 이온 및 물의 수송의 중요한 메카니즘의 하나의 요소를 나타낸다. 기타의 요소는 클로라이드를 세포로 흡수시키는 역할을 하는, 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 공수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측부 막 K+ 채널을 포함한다. 이들 요소는 함께 이의 선택적인 발현 및 세포 내에서의 위치를 통하여 상피를 가로질러 직접 수송을 달성하는 작용을 한다. 클로라이드 흡수는 첨단 막 위에 존재하는 ENaC 및 CFTR, 및 세포의 기저측부 표면 위에 발현된 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널의 협조 활성에 의해 발생한다. 구경 측면으로부터 클로라이드의 제2 활성 수송은 세포내 클로라이드의 축적을 유도하고, 이는 이어서 Cl- 채널을 통하여 세포를 수동적으로 방치하여 벡터 수송을 유발한다. 기저측부 표면상 Na+/2Cl-/K+ 공수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측부 막 K+ 채널과 구경 측면상 CFTR의 배열은 구경 측면상 CFTR을 통한 클로라이드의 분비에 협조한다. 물은 대체로 활성적으로 자체 수송되지 않기 때문에, 상피를 가로지른 이의 유동은 나트륨 및 클로라이드의 벌크 유동에 의하여 발생된 작은 상피통과 삼투압 구배에 좌우된다. 낭성 섬유증 외에, CFTR 활성의 조정은 CFTR의 돌연변이에 의해 직접 유발되지 않은 기타 질환, 예를 들면, CFTR에 의해 매개된 분비 질환 및 기타 단백질 접힘 질환에 유리할 수 있다. 이들 질환은 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구 건조 질환 및 스외그렌 증후군(Sjogren's syndrome)을 포함한다. COPD는 진행성이나 완전히 가역성은 아닌 기류 한계를 특징으로 한다. 기류 한계는 점액 과다분비, 공기종 및 세기관지염으로 인한 것이다. 돌연변이 또는 야생형 CFTR의 활성제는 COPD에서 공통적인 점액 과다분비 및 손상된 점액섬모청소의 잠재적 치료를 제공한다. 구체적으로, CFTR을 가로지른 음이온 분비를 증가시켜 기도 표면 액체로의 유체 수송을 용이하게 함으로써 점액 및 최적화된 섬모주위액 점도를 수화시킬 수 있다. 이는 강화된 점액섬모청소 및 COPD와 관련된 증상 감소를 유도할 것이다. 안구 건조 질환은 눈물 생성 감소 및 비정상적인 눈물막 지질, 단백질 및 점액소 프로파일을 특징으로 한다. 안구 건조의 원인은 다수 존재하며, 이중 일부는 연령, 라식 시술, 관절염, 투약, 화학적/열적 화상, 알레르기 및 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증 및 스외렌 증후군을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비 증가는 안구를 둘러싼 각막 상피 세포 및 분비선으로부터의 유체 수송을 강화시켜 각막 수화를 증가시킬 것이다. 이는 안구 건조 질환과 관련된 증상을 완화시키는 데 도움이 될 것이다. 스외렌 증후군은 면역계가 눈, 입, 피부, 호흡기 조직, 간, 질 및 창자를 포함한 신체을 통하여 습기 생성선을 공격하는 자가면역 질환이다. 증상은 안구, 입 및 질 건조 뿐만 아니라 폐 질환을 포함한다. 질환은 또한 류머티스성 관절염, 전신 루푸스, 전신 경화증 및 다발성근염/피부근육염과 관련된다. 결함 단백질 트래픽킹이 질환을 유발한다고 여겨지며, 이 때문에 치료 선택이 제한된다. CFTR 활성의 조정제는 질환에 의해 고통받는 다양한 장기를 수화시키고 관련 증상을 상승시키는 데 도움이 될 수 있다. 위에서 논의한 바와 같이, ΔF508-CFTR의 508 잔기의 결손은 초기 단백질이 바르게 접히는 것을 방지하여 이러한 돌연변이 단백질이 ER로 진입하지 못하게 하고 혈장 막에 트래픽을 발생시키도록 한다고 여겨진다. 그 결과, 성숙 단백질의 불충분한 양이 혈장 막에 존재하게 되고, 상피 조직 내의 클로라이드 수송이 현저히 감소된다. 사실상, ER 기계에 의한 ABC 수송체의 결함 ER 처리의 이러한 세포내 현상은 CF 질환 뿐만 아니라 광범위한 기타 격리된 유전 질환에 대해서도 근본적인 기본인 것으로 나타났다. ER 기계가 기능부전될 수 있는 두 가지 방법은 단백질의 ER 전파에 대한 커플링의 손실로 분해를 유도하거나, 이러한 결함/기능부전된 단백질의 ER을 축적시키는 것이다[참조: Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. ER 기능부전의 제1 부류와 관련된 질환은 낭성 섬유증(위에서 논의된 바와 같이 잘못접힌 ΔF508-CFTR로 인함), 유전성 폐기종(a1-안티트립신으로 인함; Piz 변종 아님), 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍, 1형 유전성 맥관부종, 지질 처리 결핍증, 예를 들면, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론혈증, 무베타지방단백혈증, 리소솜 저장 질환, 예를 들면, I세포병/가성 헐러병, 점액다당질증(리소솜 처리 효소로 인한 것), 샌드호프/테이-사크스(Sandhof/Tay-Sachs)(β-헥소사미니다제로 인한 것), II형 크리글러-나자르(UDP-글루쿠로닐-시알릭-트랜스퍼라제로 인한 것), 다발생내분비장애/고인슐린혈증, 당뇨병(인슐린 수용체로 인한 것), 라론 왜소증(성장 호르몬 수용체로 인한 것), 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차성 부갑상선저하증(프레프로파라티로이드 호르몬으로 인한 것), 흑색종(티로시아제로 인한 것)이다. ER 기능부전의 후자의 부류와 관련된 질환은 1형 글리칸분해 CDG, 유전성 폐기종 (α1 안티트립신(Piz 변종)으로 인한 것), 선천성 갑상선기능항진증, 불완전골생성증(I, II, IV형 프로콜라겐으로 인한 것), 유전성 저섬유소원혈증(섬유소원으로 인한 것), ACT 결핍증(α1-안티키모트립신으로 인한 것), 요붕증(DI), 신경골단성 요붕증(바소프레신 호르몬/V2-수용체로 인한 것), 신원성 요붕증(아쿠아포린 II로 인한 것), 샤르코-마리 투쓰 증후군(말초 수초 단백질 22로 인한 것), 페리자에우스-메르츠바허 병, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 병(βAPP 및 프레세닐린으로 인한 것), 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽크 병, 몇 가지 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅턴병, I형 척수소뇌실조증, 척추 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증 및 근긴장성 이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌증, 예를 들면, 유전성 크로이펠트-야곱 병(프리온 단백질 처리 결함으로 인한 것), 파브리 병(리소솜 α-갈락토시다제 A로 인한 것) 및 스트라우슬러-샤인커 증후군(Prp 처리 결함으로 인한 것)이다. CFTR 활성의 상향 조절 외에, CFTR 조절제에 의한 음이온 분비를 감소시키는 것은 상피 물 수송이 분비촉진물 활성화 클로라이드 수송으로 인하여 크게 증가하는, 분비성 설사의 치료에 유리할 수 있다. 메카니즘은 cAMP의 상승 및 CFTR의 자극을 수반한다. 설사의 다수 원인이 존재하지만, 과도한 클로라이드 수송으로 발생된 설사 질환의 주요 결과는 모두에 대하여 공통적이고 탈수, 산성증, 손상된 성장 및 사망을 포함한다. 급성 및 만성 설사는 전세계 다수 지역에서 주요 의학적 문제를 나타낸다. 설사는 영양실조의 중요한 인자이자 5세 미만의 유아의 주요 사망 원인이다(한해 5,000,000명 사망). 분비성 설사는 또한 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 만성 염증성 장 질환(IBD) 환자의 위험한 상태이다. 산업화 국가로부터 개발 도상국에 이르기까지 매년 16백만의 여행자들이 설사를 나타내며, 설사의 중증도 및 증례 수는 여행국 및 지역에 따라 다양하다. 스코어(scour)로도 공지된, 축사 동물 및 애완동물, 예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및 개의 설사 또한 이들 동물의 사망의 주요 원인이다. 설사는 이유 및 물리적 이동 뿐만 아니라, 다양한 박테리아 또는 바이러스성 감염에 대한 반응과 같은 어떠한 주요 전이로부터라도 발생될 수 있으며, 일반적으로 동물 일생의 처음 몇 시간 내에 발생한다. 대부분의 일반적인 설사를 유발하는 박테리아는 K99 필루스 항원을 갖는 장독소생성 대장균(enterotoxogenic E-coli; ETEC)이다. 설사의 일반적 바이러스성 원인은 로타바이러스 및 코로나바이러스를 포함한다. 기타 감염 인자는 특히 크립토스포리듐(cryptosporidium), 기아르디아 람블리아(giardia lamblia) 및 살모넬라(salmonella)를 포함한다. 로타바이러스 감염의 증상은 물변, 탈수 및 허약을 포함한다. 코로나바이러스는 신생 동물의 보다 심각한 질환을 유발하고, 로타바이러스 감염보다 사망률이 높다. 그러나, 종종 어린 동물은 한번에 1종이 넘는 바이러스 또는 바이러스와 박테리아성 미생물의 조합물로 감염될 수 있다. 이는 질환의 중증도를 크게 증가시킨다. 따라서, 포유동물의 세포막에서의 ABC 수송체의 활성을 조절하는 데 사용될 수 있는, ABC 수송체 활성의 조정제 및 이의 조성물이 요구된다. ABC 수송체 활성의 이러한 조정제를 사용하는 ABC 수송체 매개 질환의 치료방법이 요구된다. 포유동물의 생체외 세포 막에서 ABC 수송체 활성을 조정하는 방법이 요구된다. 포유동물의 세포막에서 CFTR의 활성을 조정하는 데 사용될 수 있는 CFTR 활성의 조정제가 요구된다. CFTR 활성의 이러한 조정제를 사용하는 CFTR 매개 질환의 치료방법이 요구된다. 포유동물의 생체외 세포막에서 CFTR 활성을 조정하는 방법이 요구된다. 발명의 요약 본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 ABC 수송체 활성의 조정제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 위의 화학식 I에서, R1, R2, R3, R'3, R4 및 n은 본원에서 정의한 바와 같다. 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 낭성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 맥관부종, 지질 처리 결핍증, 예를 들면, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론혈증, 무베타지방단백혈증, 리소솜 저장 질환, 예를 들면, I-세포병/가성 헐러병, 점액다당질증, 샌드호프/테이-사크스, II형 크리글러-나자르, 다발생내분비장애/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차성 부갑상선저하증, 흑색종, 1형 글리칸분해 CDG, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 불완전골생성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 신경골단성 요붕증, 신원성 요붕증, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 페리자에우스-메르츠바허 병, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽크 병, 몇 가지 폴리글루타민 신경계 장애 예를 들면, 헌팅톤 병, I형 척수소뇌실조증, 척추 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증 및 근긴장성 이양증 뿐만 아니라, 해면뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이펠트-야곱 병, 파브리 병, 스트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조증 및 스외그렌 병을 포함하는 다양한 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 치료하거나 완화시키기에 유용하다.