스피로 화합물들과 그 사용 방법들 document_id A220623064815

단백질 티로신 키나아제류는 세포 조절의 중심적인 역할을 하는 것으로 인식되어 왔다. 이들은 면역, 내분비, 신경계 생리학 및 병리학에 관련되어 있으며, 수많은 암의 전개에서 중요하다고 여겨진다. 단백질 티로신 키나아제류는 막관통 수용체(transmembrane receptor) 키나아제류와 비수용체(nonreceptor) 티로신 키나아제류로도 알려진 가용성 세포질 효소류 양쪽 모두를 포함하는 다양하면서도 급속히 확장하는 단백질의 상과(superfamily)를 대표한다. 수용체 티로신 키나아제류는 세포막까지 이르며, 상피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자들에 대한 세포외 결합 영역과 키나아제로 작용하여 단백질들에서 티로신 아미노산류를 인산화시켜 세포 증식에 영향을 주는 세포간 부분을 가지는 크기가 큰 효소류이다. 티로신 키나아제 활성을 가진 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR)는 돌연변이 되고/되거나 뇌, 폐, 편평 세포(squamous cell), 방광, 위, 유방, 머리와 목, 식도, 부인성(gynecological) 및 갑상선 종양과 같은 수많은 인간 암세포들 내에서 과다 발현한다고도 알려져 있다. EGFR은 EGFR, HER2(인간 EGF-관련 수용체), HER3 및 HER4라고 불리는 밀접하게 관련된 4 가지 수용체들로 구성된 수용체 티로신 키나아제 과의 전형적인 구성요소이다(Pinkas-Rramarski R, Eilam R, Ahoy I, Levkowitz G, Lonai P, Yarden Y. Differential expression of NDF/neuregulin receptors ErbB-3 and ErbB-4 and involvement in inhibition of neuronal differentiation. Oncogene 1997; 15:2803-2815). 이러한 막관통 수용체들 모두 다운스트림 신호 분자들(downstream signaling molecules) 상에서뿐만 아니라 수용체 그 자체 상에서 티로신 잔기들을 변형시키는 고유의 키나아제 활성을 포함한다. 성장 인자들의 EGF 과의 구성요소들이 수용체와 결합하는 경우에 이러한 키나아제 활성이 자극된다. 리간드-유도 EGFR 활성화는 유전자 발현을 활성화시키고 세포 주기 진행 또는 분화와 같은 세포 반응을 유도하는 신호 캐스케이드를 촉발시킨다. 이러한 고도로 조절된 신호 경로의 이상 활성화(aberrant activation)는 세포 증식 향상, 세포자살로부터의 보호, 종양 세포 침입 및 전이를 포함하는 수많은 종양형성 과정들에 기여하는 것으로 믿어진다(Huang SM, Harari PM. Epidermal growth factor receptor inhibition in cancer therapy: biology, rational and preliminary clinical results. Invest New Drugs 1999; 17:259-269). 각각의 수용체는 3 개 영역 즉, 세포외 리간드-결합 영역, 막관통 영역 및 세포간 티로신 키나아제 영역으로 구성된다. 활성 수용체는 동일한 수용체 쌍들(동종 이합체반응) 또는 상이한 수용체 쌍들(이종 이합체반응)을 조합하여 형성될 수 있는 이량체이다. EGFR은 두 가지 주요 리간드들인 상피세포 성장 인자(EGF)와 변형 성장 인자(TGF)를 가지고 있다. 한 개 리간드의 결합이 일어난 후에, 수용체는 이합체 반응하여 세포간 티로신 키나아제의 활성화가 일어나게 된다. 이는 세포간 신호 공정의 캐스케이드를 촉발하는 수많은 인산화 사건들(events)을 개시하게 된다. 따라서, 수용체 티로신 키나아제류의 억제제들은 포유류 암 세포들의 성장의 선택적 억제제로서 유용하다는 것을 인식하게 되었다. 정상적인 혈관형성은 배아 발달, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 몇몇 구성요소들들 포함한 다양한 과정들에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않거나 병든 혈관형성은 당뇨성 망막병증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 죽종을 포함하는 질병 상태와 관련되어 있다. 종양 혈관형성, 새로운 혈관 형성 및 그 투과성은 적어도 2 가지의 상이한 수용체들인 VEGF-R1(fms-유사 티로신 키나아제, Flt-1)과 VEGF-R2(키나아제 영역 구역(kinase domain region), KDR/태아 간 키나아제-1, Flk-1)을 통하여 작용하는 (종양-유도성) 혈관 상피세포 성장 인자(VEGF)에 의하여 주로 조절된다. VEGF KDR 수용체는 혈관 상피세포들에 대단히 특이적이다(Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9를 참조). VEGF는 수용체 단백질 티로신 키나아제류의 다른 종류이다. 수많은 인간 종양들 중에서 특히 신경아교종(glioma)과 암종(carcinoma)류는 높은 수준의 VEGF와 그 수용체들을 발현시킨다. 이로 인하여 종양 세포들이 방출시킨 VEGF는 모세혈관들의 성장과 종양 상피세포의 증식을 주변분비(paracrine) 방식으로 자극하며, 혈액 공급의 개선을 통하여 종양 성장을 가속한다는 가설에 이르게 되었다. 하기에 기재된 식 I의 스피로 화합물들은 유리한 약학적 특성을 가지며, 예를 들어, EGFR과 VEGFR 티로신 키나아제류의 활성, c-키트, PDGF, FGF, SRC 등과 같은 다른 수용체 티로신 키나아제류의 활성과 같은 티로신 키나아제류의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 스피로 화합물들과 구조적으로 유사한 스피로 화합물들의 예가 하기의 문헌에 개시되어 있다: WO9510519, WO9639407, WO0153273, WO03014108, WO20026073167, JP05221947, JP2004099609, EP0341493, EP0357047, EP0623585, EP611137, 3344(1994), Tetrahedron Letter, 41, 8173-8176, JACS, 119, 7615-7616 및 Heterocycles, 52, 595-598이며, 하기는 그 구조들이다: 본 발명의 퀴나졸린(quinazoline) 유도체들과 구조적으로 유사한 퀴나졸린 유도체들의 비-스피로 화합물들이 하기의 특허 출원들에 개시되어 있다: EP0357047, EP 0566226, EP 0602851, EP 0635507, EP 0635498, EP 0520722, WO9633980, WO9738983, WO9738994, WO0047212, WO0121596, WO0132651 및 WO022092577.