생물학적 물질 및 이의 용도 document_id A220623064842

항체는 최근에 암 표적을 위해서 뿐만 아니라 다른 징후들을 치료하기 위한 선택적 단백질 치료제가 되었다(Brekke et al. Nat Rev Drug Discov 2003;2:52-62). 항체 합성의 출현은 합성 파아지 라이브러리로부터 인간 항체를 생성하는 수단을 제공하였으며, 이는 이들의 인간적 기질 및 보다 높은 다양성에 기인한 감소된 면역원 및 증가된 특이성을 나타낸다(Weiner et al. Nat Biotechnol 2005;23:556-7). 네이브(Naive) 라이브러리는 면역화 및 새로운 라이브러리의 재구성과 관계없이 자가 항원(Griffiths et al. Embo J 1993;12:725-34)을 포함하는 어떠한 특이성에 대한 항체의 분리용으로 이용될 수 있기 때문에 특히 매력적이다. 세포 표면 리셉터는 소 분자 인히비터 및 항체를 포함하는 현대의 치료 약물에 의해 표적되는 매우 가장 성공적인 항원 그룹으로 구성된다. 특히 관심있는 것은 독특하게 발현되거나 혹은 표적 세포상에 증가된 발현 수준을 나타내며 부가적으로 세포에 대한 사멸 또는 생존 신호를 중계할 수 있는 세포 표면 리셉터이다. 이와 같이 고유의 시그널링 특성을 갖는 차등적으로 발현되는 리셉터는 미생물 감염되거나, 형질변형되거나 혹은 이와 달리 기능을 잃은 세포의 항체-기초 표적을 할 수 있다. 종양의 치료를 위해, 종양 세포를 표적시 아포토시스를 유도하는 능력을 갖는 한편 정상 조직에 대해서는 관대한 항체가 특히 관심 대상이다. 여러 가지 이러한 항체가 사용되며, 미국 식품의약청(FDA)에 등록되어 있으며 예를 들어, 임파종(CD 20을 표적하는 리툭시맵(rituximab)) 또는 유방암(Her-2 및 EGFR을 각각 표적하는 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 세툭시맵(cetuximab)과 같이 통상적인 암 치료를 위한 대체물로 제공된다. 또한 임상적 발달시 일반적으로 아포토시스 유도 효과를 갖는 다른 항체들이 있다. 그러나, 이러한 항체들이 환자 또는 동물 시험에서 유익한 영향을 나타냄에도 불구하고 채워지지 않은 임상적 요구가 여전히 존재한다. B 세포 종양의 항-유전자형 면역글로블린 표적은 인간에서 수행된 첫번째 모노클로날 항체 치료법이었다(Miller et al. N Engl J Med 1982;306:517-22). 이러한 수동적인 항체 투여 수단(Riechmann et al. Nature 1988;332:323-7) 또는 환자 자신의 종양 면역글로블린 단백질을 이용한 적극적 백신접종(Kwak et al. N Engl J Med 1992;327:1209-15)과 같은 수단에 의한 종양 세포의 파괴는 다른 종류의 B 세포 흑색종을 갖는 환자에서 종양 퇴화 또는 종양 비활동 상태를 제공하는 것으로 나타났다. 보다 최근 보고에 의하면 마우스 항체 생성이 결핍된 유전자도입 마우스를 이용하고, 선택된 인간 항체 사슬 유전자 좌를 발현하여 완전히 인간 항-유전자형 항체를 생성하는 것이 기재되어 있다(Suarez et al. Mol Immunol 2004;41:519-26). 본 발명에서 경합 바이오패닝법(competition biopanning method)이 사용되며, 전 세포(whole cells) 형태의 표적 세포 항원 및 막소포(membrane vesicles) 형태의 잉여 서브스트랙터 세포 항원이 동시에 네이브 n-CoDeR® 항체 파아지 라이브러리에 노출되고(WO 2004/023140; Soderlind et al. Nat Biotechnol 2000; 18:852-6), 회수되고 후속적으로 B 임파종 표적 세포에 대한 우수한 선택성으로 시험 항체 프레그먼트에 노출된다. 또한, 선택된 바인딩 분자의 기능성은 표적 세포에서는 아포토시스를 유도하나 비-표적 세포에서는 아포토시스를 유도하지 않는 시험된 항체의 능력에 의해 증명된다. 확인된 항체 특이성은 HLA-DR/DP(본 발명의 B1 항체) 및 표면 IgM(본 발명의 C11 항체) 뿐만 아니라 종래에 알려지지 않은 아포토시스 유도와 관련된 부착 분자인 ICAM-1(본 발명의 B11 항체)을 포함한다. 분리된 항체는 이들을 표적 항체 치료를 위해 선택하는 것이 직접적으로 가능한 서브나노몰 내지 나노몰 범위내의 친화도를 가졌다.