졸피뎀 정제 document_id A220623064939

졸피뎀(또는 N,N,6-트리메틸-2-(4-메틸페닐)-이미다조[l,2-s]피리딘-3-아세타미드)은 하기의 화학식을 갖는, 급효성(rapid acting) 수면제이다. 상기 화합물은 신데라보(Synthelabo)의 EP 50563에서 전반적으로 개시되었다. 하나의 산 분자당 두 개의 졸피뎀의 몰 비를 갖는 졸피뎀의 타르타르산 부가염(상기 문헌에서는 종종 졸피뎀 헤미타르트레이트로 언급되었으나, 보다 정확하게는 졸피뎀 타르트레이트(zolpidem tartrate)로 명명됨)은 EP 251859/US 4,794,185에 개시되었다. 졸피뎀 타르트레이트는 AMBIEN®와 STILNOX®라는 상표로 환자에게 경구용 속방출형 정제로 시판되어 왔다. 이러한 상용 약제학적 제형에 있어서, 졸피뎀은 L(+)타르타르산과의 염으로 존재하며, 상기에서 타르타르산에 대한 졸피뎀의 몰 비는 2:1이다. 이러한 졸피뎀 정제는 복용 후 활성 성분의 속방출을 위하여 종래의 필름으로 코팅된 정제이고, 5 또는 10 mg의 졸피뎀 타르트레이트를 함유한다. 비활성 성분은: 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 전분 글리콜산 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트이다. 상기 필름 코팅층은 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜 및 착색제로 구성된다. 졸피뎀은 급효성 수면제이기는 하나, 또한 급속히 사라지는 수면제이기도 하다. 그 결과, 졸피뎀은 전형적으로 정제의 복용 후 15-30분, 또는 보다 짧은 시간 내에 효능을 나타내기 시작하고, 그 효능은 전형적으로 약 4-6시간 동안 지속될 수 있다. 그러나, 이러한 효능의 지속은 몇몇 경우에 있어서는 지나치게 짧은 것으로 고려될 수 있다. 이처럼, 효능의 지속을 연장하는 것이 바람직할 수 있다. U.S. 6,514,531는 2상(biphasic) 방출 특성을 나타내는 방출제어형 제형으로 졸피뎀을 제제화하는 것을 제시한다. 실시예에서 나타난 구체예 중 하나는 이중층 정제, 즉 2개의 평행 층(하나는 속방출성 제제(immediate release formulation)내에 졸피뎀 타르트레이트를 함유하고, 다른 것은 방출제어형 제제 내에 졸피뎀 타르트레이트를 함유함)을 갖는 정제에 관한 것이다. 최근, 상용화된 제품, 명백히 U.S. 6,514531에 따라 제조된 이중층 정제인 AMBIEN CR이 미국 내에서 시판되었다. 그러나, 이중층 정제는 어느 정도의 단점을 나타낼 수 있다. 특히 두 층은 압축에 의하여 서로 부착된다. 이처럼, 상기 두 층은 부적절한 취급에 의하여 비교적 쉽게 분리될 수도 있다. 또한, 두 층의 필름 코팅이 실질적으로 요구된다. 더욱이, U.S. 6,514,531에서 제조된, 예시적 이중층 정제는 습식 과립화를 사용하는데, 이는 후에 정제층으로 압축되는 과립을 형성하는데 덜 경제적이다. 본문에 설명되어 있지는 않고 오직 실시예 10에서 기재되어 있기는 하나, 2중상 방출을 제공하기 위하여 U.S. 6,514,531에서 제안된 다른 제형은 압축으로 코팅된 정제이며, "정제-내-정제(tablet-in-tablet)" 개념으로도 알려져 있다. 상기 제형은 외부 코팅에 의하여 피복된 내부 정제이고, 상기 외부 코팅은 내부 정제 상에 압축되어 있다. 압축 공정에 의하여 제조된 내부 및 외부 부분들은 정제를 제조하기 위한 특징인 압축 공정에 의하여 제조되므로, "정제-내-정제"라고 표현될 수 있다. 일반적으로, 이중상 방출의 경우, 외부 코팅이 속방출 조성으로 이루어지고, 내부 코어는 방출제어형 조성으로 이루어진다. U.S. 6,514,531은 이러한 졸피뎀의 정제-내-정제 제형을 보여준다. 이중층 제제(formulation)와 비교하여, 정제-내-정제 제제의 주된 장점은 속방출성 층 및 방출제어형 층이 상호 간에 고정된 위치에 있어, 일단 성공적으로 형성되면, 후속 보관 및 취급 과정 동안 쉽게 분리되지 않는다는 것이다. 이중층 제제에서 거의 요구되는, 필름 코팅에 의한 보호는 실질적으로는 요구되지 않는다. 반면, 정제-내-정제 개념의 단점은 크기, 형상, 첨가제에 있어서의 제한이다: 즉, 약제학적 조성들 모두가 정제-내-정제로서 제제화될 수 있는 것은 아니다. 예를 들면, 물리적으로 안정한 정제 및/또는 충분히 높은 경도(hardness) 및 낮은 파쇄성(friability)을 갖는 정제를 제조하는 것은 곤란할 수 있다. 또한, 정제 공정이 어려움 없는 대규모 생산용으로는 충분히 강하지 않을 수 있다. U.S. 6,514,531의 실시예 10에서 제시된 바를 반복 시도한 결과, 제조된 정제는 전체적으로 낮은 경도, 더 높은 파쇄성을 갖고, 비교적 높은 빈도로 정제화 공정과정에서 캐핑(capping) 또는 적층화(laminating)를 나타냈기 때문에 실제 약제학적 적용에 있어서는 사용에 적합하지 않다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 정제-내-정제 제형이 성공적이기 위하여는, 개시된 개념에 대한 실질적인 변경이 필요하다.