1,5-치환된 인돌-2-일 아마이드 유도체 document_id A220623065114

히스타민(2-(4-이미다졸릴)에틸아민)은 신체, 예를 들어 위장관 전체에 걸쳐 널리 분포되는 아민성 신경 전달물질중 하나이다[벅스(Burks) 1994, 존슨 편집, Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242]. 히스타민은 위산 분비, 장 운동 같은 다양한 소화의 병리생리학적 경과[류어스(Leurs) 등, Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185], 혈관 운동 반응, 장 염증 반응 및 알러지 반응[레이텔(Raithel) 등, Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133]을 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 후방 기저 시상하부의 조면유두체핵 중심에서 발견되는 히스타민성 세포체에서 합성된다. 여기로부터, 히스타민성 세포체는 다양한 뇌 영역으로 뻗어나간다[패뉼러(Panula) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; 이나가키(Inagaki) 등, J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300]. 현재까지의 지식에 따르면, 히스타민은 4개의 개별적인 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통해 CNS 및 말초부 둘 다에서 그의 모든 작용을 매개한다. H3 수용체는 주로 중추신경계(CNS)에 편재된다. 자가 수용체로서, H3 수용체는 히스타민성 뉴런으로부터의 히스타민의 합성 및 분비를 본질적으로 억제한다[아랭(Arrang) 등, Nature 1983, 302, 832-837; 어랭 등, Neuroscience 1987, 23, 149-157]. 헤테로 수용체(heteroreceptor)로서, H3 수용체는 또한 중추신경계 및 말초 기관(예: 폐, 심혈관계 및 위장관) 둘 다에서 특히 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린 같은 다른 신경 전달물질의 방출을 조절한다[클라팜(Clapham) 및 킬패트릭(Kilpatrik), Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; 블란디나(Blandina) 등, The Histamine H3 Receptor (류어스 및 팀머만 편집, 1998, pp 27-40, Elsevier, 네덜란드 암스테르담)]. H3 수용체는 본질적으로 활성인데, 이는 외인성 히스타민 없이도 수용체가 지속적으로 활성화됨을 의미한다. H3 수용체 같은 억제성 수용체의 경우, 이 내재적인 활성은 신경 전달물질 방출의 지속적인 억제를 야기한다. 따라서, H3R 길항제가 또한 역 작용제 활성을 가져서 외인성 히스타민 효과를 차단하고 수용체를 그의 본질적으로 활성인(억제성인) 형태로부터 중성 상태로 변화시키는 것이 중요할 수 있다. 포유동물 CNS에서의 H3 수용체의 폭넓은 분포는 이 수용체의 생리학적 역할을 나타낸다. 그러므로, 다양한 증상에서의 신규 약물 개발 표적으로서의 치료 가능성이 제안되어 왔다. H3R 리간드-길항제, 역 작용제, 작용제 또는 부분 작용제로서-의 투여는 뇌 및 말초부에서 히스타민 수준 또는 신경 전달물질의 분비에 영향을 줄 수 있으며, 따라서 몇 가지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 장애는 비만[마사키(Masaki) 등, Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; 핸콕(Hancock) 등, European J. of Pharmocol. 2004, 487, 183-197]; 급성 심근경색 같은 심혈관 장애; 치매, 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 알츠하이머(Alzheimer's)병 같은 인지 장애; 정신분열증, 우울증, 간질, 파킨슨(Parkinson's)병 및 발작 또는 경련 같은 신경 장애; 수면 장애, 기면 발작, 통증, 위장관 장애; 모부스 메니에르(Morbus Meniere) 같은 전정 장애; 약물 남용 및 멀미[팀머만, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11]를 포함한다.