종양 치료를 위한 항-Ｍｅｔ 단클론 항체, 이의 단편과벡터 및 상응하는 산물 document_id A220623065252

암 면역요법(cancer immunotherapy)의 과학적 탐구는 1950년대 시작되었고, 첫 번째 적용은 다클론 항체에 의존하였다. 50여년이 경과한 지금, 단클론 항체를 이용한 면역요법은 암 치료를 위한 유망한 대안을 여전히 제공한다(1,2). 암에서 티로신 키나아제 수용체(RTK)를 표적하는 여러 항체가 현재, 임상 진료에 이용되고 있다(3). 이들 항체의 작용 기전은 각 사례에서 상이하고, 성공적인 적용의 실례에도 불구하고, 종종 충분히 이해되지 않는다(4). 베바시주맙(Bevacizumab)과 세툭시맙(Cetuximab)은 각각, VEGF-VEGFR과 EGF-EGFR을 표적하고, 리간드-수용체 상호작용을 예방함으로써 기능한다(5,6). 헤르셉틴(Herceptin)은 EGFR 집단의 구성원인 HER2에 특이적인 단클론 항체다. 헤르셉틴 효능의 기초가 되는 작용 기전은 아직 확실하진 않지만, 헤르셉틴은 HER2 변성을 촉진하여 종양 세포의 표면에서 수용체 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(7). 간세포 성장 인자(HGF)에 대한 티로신 키나아제 수용체를 인코딩하는 MET 종양유전자는 세포 성장(cell growth), 침입(invasion)과 아폽토시스(apoptosis)로부터 보호를 결과하는 유전자 프로그램(genetic program)을 통제한다. HGFR의 무절제한 활성화는 종양원성(tumorigenic property)의 획득뿐만 아니라 침입성 표현형(invasive phenotype)의 성취에 결정적이다(8). 인간 종양에서 MET의 역할은 여러 실험적 접근법으로부터 부상하였고, 유전된 형태의 암종(carcinoma)에서 MET 활성화 돌연변이의 발견에 의해 명백하게 증명되었다(9,10). 게다가, HGFR 구조성 활성화(constitutive activation)는 산발성 암(sporadic cancer)에서 빈번한데, 이러한 실험 연구는 MET 종양유전자가 특정 간세포의 종양에서 과다발현되거나, 또는 자가분비 기전(autocrine mechanism)을 통하여 활성화된다는 것을 입증한다. 이에 더하여, MET 유전자는 결장직장 암종(colorectal carcinoma)의 조혈성(hematogenous) 전이에서 증폭된다(11). 따라서, Met 활성화의 간섭은 이러한 종양원성과 전이 과정을 방해하는 매력적인 접근법으로 부상하고 있다. 지난 몇 년간, HGFR 자체 또는 이의 리간드를 표적하여 비정상적인 HGFR 신호전달을 차단하는 여러 전략이 제안되었다. 이들 접근법에는 HGF 길항제, HGF 중화 항체, HGFR 디코이(decoy), HGFR의 소형 분자 ATP 결합 부위 저해물질, 또는 소형 분자, 예를 들면, 겔다나마이신(geldanamycin), SH2 도메인 폴리펩티드와 리보자임(ribozyme)의 이용이 포함된다(12). 본 발명의 요약 본 발명은 종양으로 고통받는 개체에서 종양 및/또는 전이의 치료 및 생체내에서 또는 시험관내에서 신생물 세포를 탐지하는 진단 장치에서 간세포 성장 인자 수용체(HGFR)의 세포외 도메인을 지향하는 단클론 항체의 용도에 관계한다. 따라서, 본 발명의 목적은 종양으로 고통받는 개체에서 종양과 전이의 치료를 위한 약제 및 생체내에서 또는 시험관내에서 신생물 세포를 탐지하는 진단 장치의 제조에서 i) 항-Met 단클론 항체, ii) 항-Met 단클론 항체의 에피토프 결합 영역(epitope binding region)을 포함하는 단편 및/또는 iii) 항-Met 단클론 항체의 에피토프 결합 영역 또는 상보성 결정 영역(complementary determining region, CDR)을 포함하는 유전자 조작된 항체의 용도인데, 여기서 항-Met 단클론 항체(AntiMET-R)는 Advanced Biotechnology Center(ABC)에 의해, 수탁 번호 ICLC PD 05006로 Interlab Cell line Collection (ICLC)(S.S. Banca Cellule e Colture in GMP, Largo Rosanna Benzi 10, Genova, Italy)에 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생산된다. 본 발명의 다른 목적은 종양으로 고통받는 개체에서 종양과 전이의 치료를 위한 약제의 제조에서, 하이브리도마 세포주 ICLC PD 05006에 의해 생산되는 항-Met 단클론 항체의 에피토프 결합 영역 또는 CDR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 최소한 일부분을 포함하는 벡터의 용도를 제시하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 종양 및/또는 전이 요법에서 동시적, 개별적 또는 순차적 이용을 위한 복합 제제(combined preparation)로서, i) 항-Met 단클론 항체, ii) 항-Met 단클론 항체의 에피토프 결합 영역을 포함하는 단편 및/또는 iii) 항-Met 단클론 항체의 에피토프 결합 영역 또는 CDR을 포함하는 유전자 조작된 항체 및 최소한 하나의 키나아제 저해물질의 용도를 제시하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 종양 및/또는 전이의 예방 및/또는 치료에서 약리학적 활성을 나타내는 화합물의 확인을 위하여 간세포 성장 인자 수용체(HGFR)의 세포외 도메인의 최소한 일부분에 결합할 수 있는 화합물을 선별하는 방법을 제시하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 생체내에서 또는 시험관내에서 신생물 세포를 탐지하는 진단 도구로서, AntiMET-R 항체, 이의 단편 및/또는 AntiMET-R 항체의 에피토프 결합 영역 또는 CRD를 포함하는 유전자 조작된 항체의 용도를 제시하는 것이다. 본 발명에 따라, 이들 목적은 아래의 특허청구범위에 의해 달성되는데, 상기 특허청구범위는 본 발명과 관련하여 본 명세서에 제시된 기술적 교시(technical teaching)의 필수 요소이다.