혈액으로부터 병원성 미생물, 염증 세포 또는 염증단백질의 체외 제거를 위한 방법 document_id A220623065318

생물학 오랜 진화 동안, 많은 병원성 미생물은 조직 집락형성 및 침입 공정을 촉진하는 세포 부착을 위한 수용체로서 진핵 세포 표면 당포합체, 즉, 당지질, 당단백질 및 프로테오글리칸을 이용하는 법을 습득해왔다. 간단히 말해서, 박테리아, 바이러스, 균류 및 기생 생물의 표면의 부착이라고 부르는 특정 단백질은 점막 표면 및 조직 환부에 미생물을 이주시킬 수 있도록 당포합체의 탄수화물 사슬과 상호작용한다. 숙주 세포에 대한 병원체의 결합에 있어서 시알산(sialic acid)의 역할은 많은 해에 걸쳐 보고되어왔다. 프로테오글리칸과 그들의 탄수화물 사슬(글리코사미노글리칸)이 많은 다른 병원체와 결합한다는 사실이 밝혀진 것은 단지 최근의 일이다. 이들 다양한 당포합체의 말단 탄수화물 부분과 단층에서 세포 상의 효소를 퇴화시키는 사이알리데이즈 및 다른 엑소글리코시데이즈 또는 글리코사미노글리칸(GAG)의 제거에 의해, 이들 구조들이 다양한 시알로어드헤진(sialoadhesins) 및 헤파란 설페이트 바인딩 단백질(HeBPs)에 대한 수용체 분자로 증명되었다. 이들 메커니즘은 다음의 문헌(by Siiri Hirmo, Meeme Utt and Torkel Wadstrom, Biology, Biochemistry, Clinical Biochemistry, Volume 12, including Proceedings from the 17th International Lectin Meeting in Wurzburg, 1997, edited by Edilbert van Driessche, Sonia Beeckmans and Thorkild C. Bøg-Hansen, published by TEXTOP, Lemchesvej 11, DK-2900 Hellerup, Denmark, ISBN number 87-984583-0-2)에서 요약되었다. 미생물 감염 동안, 염증 매개체가 방출되고 활성화된다. 이들 일명 "전 염증(pro-inflammatory) 시토카인"은 종양 괴사 인자 알파 및 베타(TNF-α 및 TNF-β), 인터루킨-1 (IL-1), 및 인터루킨-6 (IL-6)을 포함한다. 이들 시토카인들은 패혈증의 염증 반응의 일부이다. 패혈증에 의해 유도되는 다중 기관 기능 상실은 현재 중환자실에서 사망의 주요원인이다. 미생물 감염 및 예를 들어, 심폐회로술과 같은 심장 수술과 관련하여, 염증 반응이 유도되며 무증상 기관 기능저하에서 심각한 다중 기관 기능 상실에 이르는 다중의 생물학적 결과를 갖는다. 시토카인은 이러한 반응에서 중요한 매개체가 되는 것으로 알려졌다. 전술한 시토카인은 내피 세포 및 백혈구 모두의 조직 내 및 표면상에서 헤파란 설페이트를 포함하는 글리코사미노글리칸, 또는 GAGs의 영역에 선택적으로 결합할 수 있다. 수용체 헤파란 설페이트는 거의 대부분의 포유류 세포의 표면에 존재하는 글리코사미노글리칸이다. 그것은 변환성 D-글루코사민 및 우론산 잔여물(L-이두론 및 D-글루크론)으로 구성된다. 헤파란 설페이트는 고(highly) 전하된(설페이트화된) 이종성 다당류이며 세포 표면상에서 많은 당포합체(신데칸, 페리칸, 글리피칸)의 탄수화물 부분으로 나타난다. 많은 미생물은 포유류 세포의 표면상의 헤파란 설페이트를 수용체로서 이용한다. 이 메커니즘은 거의 전부의 박테리아, 바이러스 및 기생 생물에 대해 일반적이며 유효하다. 일부 미생물은 하나 이상의 당포합체 수용체를 이용한다. 헤파란 설페이트와 함께 사용되는 다른 수용체들의 예들은 당단백질을 포함하는 특정 콘드로이틴 설페이트 및 시알산이다. 헤파란 설페이트/콘드로이틴 설페이트에 결합하는 미생물은 바이러스와 같은 유형으로써 오롤라비얼(orolabial) 헤르페스의 원인물질인 단순 헤르페스 바이러스 타입 1(HSV-1); 생식 헤르페스의 원인물질인 단순 헤르페스 바이러스 타입 2(HSV-2); 면역억제 환자에서 주요 복합제인 시토메갈로바이러스(CMV); 열의 재발을 초래하는 뎅기 바이러스; 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV); 및 박테리아와 같은 유형으로써 헬리코박터 파이로리, 혈성연쇄구균, 스트렙토코쿠스 뮤탄스, 황색포도상구균, 대장균, 녹농균(Pseudomonas aureginosa), 및 결핵균; 및 기생 생물과 같은 유형으로써 열대열원충(말라리아를 일으키는), 및 트립파노소마 크루지(파동편모충증을 일으키는)로 예시된다. 게다가, TNF-β와 같은 유형으로써 시토카인이 또한 결합 및 활성화를 위해 세포 표면 상에서 헤파란 설페이트를 이용한다. 수용체로서 헤파린 헤파린은 다당류이며, 포유류 조직으로부터 분리된다. 1916년 미국 과학자인 맥린에 의해 발견된 헤파린은 그것의 혈액 항응고 특성에 대해 인지되어 왔으며, 50년 넘게 혈액 항응고제 및 항혈전제로서 임상적으로 사용되어 왔다. 헤파란 설페이트가 모든 조직화된(tissue-organized) 동물의 생존 형태에서 도처에서 발견되는 성분인 반면에, 헤파린은 포유류 조직에서 매우 특징적인 분산을 갖는다. 헤파린은, 헤파란 설페이트와 대조적으로, 비만 세포(mast cell)의 호염기 과립(basophilic granules)에서만 존재한다. 그러나, 오늘날, 혈전색전성 질환의 예방 및 치료에서 그것의 확립된 위치에 더하여 헤파린은 항응고와 독립적으로 다른 활성의 넓은 스펙트럼을 나타내어왔다. 혈액 내의 수많은 단백질은 높은 친화도를 가지고 헤파린 및/또는 헤파란 설페이트와 결합한다. 항트롬빈(AT), 파이브로넥틴, 비트로넥틴, 성장인자(예를 들어, 섬유모세포 성장인자, 인슐린 유형의 성장인자, 등)이 그 예들이다. 인간 혈청 알부민(HSA)이 또한 결합되지만, 상대적으로 낮은 친화력을 갖는다. 반면에, HSA는 혈액 내에 많은 양이 존재한다. 감염을 방해하는 헤파린의 이들 특성을 이용하기 위해, 혈관 계통에 헤파린 분절 및/또는 분절을 포함하는 시알릭(sialic)을 주입하는 것이 계획되어왔다. 그것에 의하여, 이들 분절들이 미생물 상의 렉틴에 결합하여 그들을 막고 따라서 포유류 세포 상의 수용체에 그들이 결합하는 것을 억제하는 것으로 생각되었다. 이 개념은 많은 과학자들에 의해 시도되어 왔지만 대부분 다량의 헤파린을 혈관 계통에 주입하는 경우 출혈 합병증 때문에 제한적으로만 성공을 거두었다. 미국특허 제6,197,568호는 플라비바이러스 및 유행성 출혈열 바이러스의 설페이트화된 다음이온-의존성(polyanion-dependent) 상호작용에 의존하는 플라비바이러스 및 뎅기 바이러스와 같은 다른 유행성 출혈열 바이러스의 분리 및 검출 방법을 개시하고 있다. 체외 장치가 신장 투석, 심폐회로술 및 혈장 분리법을 포함하는 다양한 임상 상태에서 사용된다. "체외 요법"은 원하는 물질과 같은 유형인 산소, 혈액-항응고제, 마취제 등이 체액에 첨가될 수 있는 공정을 의미한다. 대조적으로, 원치않는 물질과 같은 유형인 독소 등은 체액으로부터 신체 밖으로 제거될 수 있다. 그것에 의해 혈액을 폐기 물질로부터 세척하는 기술인 혈액투석 및 혈액 여과가 그 예들이다