야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘 document_id A220623065320

단백질 카나아제(PK: protein kinase)는 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태발생(morphogenesis), 혈관신생, 조직 복구 및 재생 등을 포함하는 각종 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소의 그룹이다. 단백질 키나아제는, 단백질(또는 기재)의 인산화에서 촉매로서 작용하고 이에 따라 각종 생물학적 상황에서 기재의 세포 활성을 조절하는 것을 통하여, 이의 생리학적 기능을 나타낸다. 정상 조직/기관의 기능 이외에도, 다수의 단백질 키나아제는 암을 포함하는 사람 질환의 숙주에서 더욱 특성화된 역할을 한다. 단백질 키나아제의 서브셋(암유발성(oncogenic) 단백질 키나아제라고도 한다)이 조절되지 않는 경우, 이는 종양 형성 및 성장을 유발시킬 수 있으며, 추가로 종양 유지 및 발달에 기여할 수도 있다[참조: Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365]. 따라서, 암유발성 단백질 키나아제는 암 시술 및 약물 개발에 관한 약물 표적의 가장 크고 가장 흥미로운 그룹 중의 하나이다. 단백질 키나아제는 수용체 타입 및 비수용체 타입으로 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나아제(RTK: receptor tyrosine kinase)는 세포외 부분, 막을 관통하는 부위(transmembrane domain) 및 세포내 부분을 가지며, 비수용체 티로신 키나아제는 전체가 세포내이다. RTK 중재된 신호 전달은 통상적으로 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되며, 이어서 통상적으로 수용체 이량체화, 내재하는 단백질 티로신 키나아제 활성의 자극, 및 수용체 인간 전달 반응(transphosphorylation)에 의해 개시된다. 이에 따라, 결합 부위는 세포외 신호 전달 분자에 대해 생성되며, 세포 분열, 분화, 대사 효과, 및 세포외 미소환경(microenvironment)의 변화와 같은 적절한 세포 반응을 촉진시키는 세포질 신호화 분자 연속체와의 착물을 형성시킨다. 현재, 19개 이상의 상이한 RTK 서브패밀리(subfamily)가 확인되어 있다. 하나의 RTK 서브패밀리인 HER 서브패밀리는 EGFR, HER2, HER3 및 HER4를 포함하며, 상피 성장 인자(EGF: epithelial growth factor), TGF-α, 암피레귤린, HB-EGF, 베타셀룰린 및 헤레귤린과 같은 리간드를 결합시킨다. RTK의 제2 패밀리인 인슐린 서브패밀리는 INS-R, IGF-1R 및 IR-R를 포함한다. 제3 패밀리인 "PDGF" 서브패밀리는 PDGF 알파 및 베타 수용체, CSFIR, c-kit 및 FLK-II를 포함한다. RTK의 또 다른 서브패밀리인 FLK 서브패밀리는 키나아제 삽입 도메인-수용체 태아 간 키나아제-1(KDR/FLK-1: Kinase insert Domain-Receptor fetal liver kinase-1), 태아 간 키나아제 4(FLK-4) 및 fms형 티로신 키나아제1(flt-1: fms-like tyrosine kinase)를 포함한다. RTK의 두 가지 다른 서브패밀리는 FGF 수용체 패밀리(FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4) 및 Met 서브패밀리(c-Met, Ron 및 Sea)로서 지칭되고 있다. 단백질 키아나제에 관한 상세한 논의는 문헌[참조: Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 411(6835): 355-365, and Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600):1912-1934]을 참고한다. 또한, 티로신 키나아제의 비수용체 타입은 Src, Btk, Abl, Fak 및 Jak를 포함하는 다수의 서브패밀리로 이루어진다. 이들 각각의 서브패밀리는, 종종 발암(oncogenesis)과 연결되어 오고 있는 다수의 구성원들로 추가로 하위구분될 수 있다. Src 패밀리는, 예를 들면, 가장 크며, Src, Fyn, Lck 및 Fgr 등을 포함한다. 이들 키아나제에 관한 상세한 논의는 문헌[참조: Bolen JB.　Nonreceptor tyrosine protein kinases.　Oncogene. 1993, 8(8):2025-31]을 참고한다. 상당 수의 티로신 키나아제(수용체 및 비수용체 둘 다)는 암과 관련된다[참조: Madhusudan S, Ganesan TS.　Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin Biochem. 2004, 37(7):618-35]. 임상학적 연구는, 티로신 키나아제의 과발현 또는 비조절 또한 예후 값일 수 있음을 제안한다. 예를 들면, RTK의 HER과의 구성원은 유방암, 결장암, 두부 및 경부암 및 폐암의 불량한 예후와 관련되어 왔다. c-Kit 티로신 키나아제의 돌연변이는, 위장관 간질 종양에서의 감소하는 생존과 관련된다. 급성 골수성 백혈병에서, Flt-3 돌연변이는 무 질병 생존(disease free survival)이 더 짧은 것으로 예측된다. 종양 혈관신생에 중요한 VEGFR 발현은 폐암시 더욱 긴 생존율과 관련된다. Tie-1 키나아제 발현은 위암시 생존율과 역으로 관련된다. BCR-Abl 발현은 만성 골수성 백혈병에서 반응의 중요한 예보제(predictor)이며, Src 티로신 키나아제는 결장 암의 모든 단계에서 불량한 예후의 지시제이다. 면역 시스템은 병원체로부터의 손상 및 상해에 대해 반응한다. 사이토킨은 실질적으로 모든 세포 타입에 대한 생물학적 반응을 촉진시키는 저분자량 폴리펩티드 또는 당단백질이다. 예를 들면, 사이토킨은 폐혈증에 대한 숙주 염증성 반응에 포함된 다수의 경로를 조절한다. 사이토킨은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 주며, 숙주가 병원체에 적절하게 반응하도록 하는 전염증성 및 항염증 반응 둘 다를 조절할 수 있다. 사이토킨의 이의 세포 표면 수용체에 대한 결합은, 세포외 신호를 핵에 변환시키고 결국 유전자 발현을 변화시키는 세포내 신호화 연쇄반응을 개시한다. 단백질 키나아제의 야누스 키나아제(JAK) 패밀리, 및 신호 변환체 및 전사의 활성체(STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription)를 포함하는 경로는 광범위한 사이토킨의 신호화에 관여한다. 일반적으로, 사이토킨 수용체는 고유의 티로신 키나아제 활성을 갖지 않으며, 이에 따라, 인산화 연쇄반응을 증식시키기 위한 수용체-관련된 키나아제를 요구한다. JAK는 이러한 기능을 충족시킨다. 사이토킨은 이의 수용체에 결합하여, 수용체 이량체화를 유발시키며, JAK가 서로 뿐만 아니라 사이토킨 수용체내에서의 특정한 티로신 모티브를 인산화시킬 수 있도록 한다. 이들 포스포티로신 모티브를 인지하는 STAT는 수용체에 대해 보충되어, 이어서 JAK-의존적 티로신 인산화 작용에 의해 자체적으로 활성화된다. 활성화되면, STAT는 수용체로부터 분리되고, 이량체화되고, 핵에 대해 이동하여 특정한 DNA 부위에 결합되고, 전사를 변형시킨다[참조: Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "JAK, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9]. JAK 패밀리는 증식의 사이토킨-의존성 조절 및 면역 반응 관련된 세포의 기능에서 역할을 한다. 현재, 4가지 공지된 포유류 JAK 패밀리 구성원인 JAK1(야누스 키나아제-1), JAK2(야누스 키나아제-2), JAK3(야누스 키나아제, 백혈구; JAKL; L-JAK 및 야누스 키나아제-3) 및 TYK2(단백질-티로신 키나아제 2)가 존재한다. JAK 단백질은 크기가 120 내지 140kDa 범위이고, 7개의 보존된 JAK 상동(JH: JAK homology) 영역을 포함하며, 이들 중의 하나는 기능성 촉매 키나아제 영역이고, 또 다른 하나는 조절 기능을 잠재적으로 제공하고/하거나 STAT에 대한 결합 부위(docking site)로서 제공하는 슈도키나아제(pseudokinase) 영역이다[참조: Scott, Godshall et al. 2002, supra]. JAK1, JAK2 및 TYK2가 보편적으로 발현되는 한편, JAK3은 자연 살해(NK: natural killer) 세포에서 우선적으로 발현되며 T 세포를 남겨놓지 않는 것으로 보고되어 있는데, 이는 림프구 활성화에서의 역할을 암시한다[참조: Kawamura, M., D. W. McVicar, et al.(1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci USA 91(14): 6374-8]. 사이토킨-촉진된 면역 및 염증성 반응은 정상적인 숙주 방어에 기여할 뿐만 아니라 질환의 발병기전에서도 역할을 하며; 중증 합병 면역결핍증(SCID: severe combined immunodeficiency)과 같은 병인은 면역 시스템의 과소활동 또는 억제로부터 기인하고, 과대활동 또는 부적절한 면역/염증성 반응은 류머티즘 관절염, 건선 관절염, 천식 및 전신 홍반성 루프스, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, I형 당뇨병, 중증 근무력증, 갑상선염, 면역글로불린 신장병, 심근염과 같은 자가면역 질환 뿐만 아니라 경피증 및 골관절염과 같은 질병의 병인에 기여한다[참조: Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32]. 추가로, 자가면역 및 면역결핍 질환의 혼합된 태위(presentation)를 갖는 증후군이 매우 일반적이다[참조: Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathway" J Clin Invest 109(10): 1261-9]. 따라서, 치료제는 통상적으로 면역 및 염증성 경로의 증대 또는 억제를 목적으로 한다. JAK 패밀리 구성원의 발현의 결핍은 질환 상태에 관계된다. Jak1 -/- 마우스는 출생시 허약하며(runt), 간호받지 않아 주산기에(perinatally) 사망한다[참조: Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al.(1998). "Disruption of JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of JAK in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83]. Jak2-/- 마우스 배아(embryo)는 빈혈이며, 명확한 적혈구생성의 부재로 인하여 태어난지 약 12.5일만에 사망한다. IFN알파/베타 및 인터류킨 6(IL-6: interleukin 6)에 대한 반응이 변동되지 않더라도, JAK2-결핍 섬유아세포는 IFN 감마에 반응하지 않는다. JAK2는 명확한 적혈구생성에 요구되는 사이토킨 수용체의 특정 그룹의 신호 전달에서 작용한다[참조: Neubauer, H., A. Cumano, et al.(1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, et al.(1998). Cell 93(3): 385-95]. JAK3은 B 및 T 림프구의 정상 발달 및 기능에 역할을 하는 것으로 보인다. JAK3의 돌연변이는 사람의 상염색체 퇴행성 중증 합병 면역결핍증(SCID)을 초래하는 것으로 보고되어 있다[참조: Candotti, F., S. A. Oakes, et al.(1997). "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficienc" Blood 90(10): 3996-4003]. JAK/STAT 경로, 특히 JAK 패밀리의 모든 4개 구성원은 천식 반응의 발병기전, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 및 기타 관련된 하부 호흡기관 염증성 질환에서 역할을 하는 것으로 사료된다. 예를 들면, 천식으로 특징되는 부적절한 면역 반응은, 조력제 2(Th2: T helper 2) 세포로 불리는 CD4+ T 조력제 세포(helper cell)의 서브셋에 의해 조정된다. 사이토킨 수용체 IL-4를 통한 신호화는 STAT6을 활성화시키기 위한 JAK1 및 JAK3을 자극하며, IL-12를 통한 신호화는 JAK2 및 TYK2의 활성화 및 후속적으로 STAT4의 인산화를 자극한다. STAT4 및 STAT6은 CD4+ T 조력제 세포 분화의 복합적인 측면을 조절한다[참조: Pernis, A. B. and P. B. Rothman(2002). "JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83]. 추가로, TYK2-결핍 마우스는 증대된 Th2 세포-매개된 알러지성 호흡기관 염증을 갖는 것으로 밝혀졌다[참조: Seto, Y., H. Nakajima, et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83]. 게다가, 전형적인 알러지 반응의 유무와 관계없이, JAK 키나아제를 통해 신호를 보내는 다중 사이토킨은, 코 및 공동에 영향을 끼치는 상태와 같은, 상부 호흡기관의 염증성 질환 또는 상태(예를 들면, 비염, 부비동염)와 연관되고 있다. 또한, JAK/STAT 경로는 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염 및 만성 알러지 반응을 비제한적으로 포함하는 눈의 염증성 질환/상태에 역할을 하도록 관련되어 있다. 따라서, JAK 키나아제의 억제는 이들 질환의 치료학적 처리에 유리한 역할을 할 수 있다. JAK/STAT 경로, 특히 JAK3은 면역 시스템의 암에서도 역할을 한다. 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL: adult T cell leukemia/lymphoma)에서, 사람 CD4+ T 세포는 변형된 표현형(JAK 및 STAT의 구조적 인산화의 획득과 관련된 성과)을 취득한다. 추가로, JAK3 및 STAT-1 사이의 연관성, STAT-3 및 STAT-5 활성화 및 세포 주기 진행은, 4명의 ATLL 시험 환자의 세포에서의 프로피디움 요오다이드 염색(staining) 및 브로모데옥시우리딘(bromodeoxyuridine) 혼입 둘 다에 의해 입증되었다. 이들 결과는, JAK/STAT 활성화는 백혈병 세포의 복제와 연관됨을 의미하며, JAK/STAT 억제를 목표로 하는 치료학적 접근은 신생물 성장을 정체시킴을 의미한다[참조: Takemoto, S., J. C. Mulloy, et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902]. JAK 키나아제의 레벨에서의 신호 전달의 차단은, 사람 암의 발달 치료를 확증한다. 신호 전달체 gp130을 활성화시키는 IL-6 패밀리의 사이토킨은 사람 다발성 골수종(MM: multiple myeloma) 세포의 주요 생존 및 성장 인자이다. gp130의 신호 전달은 JAK1, JAK2 및 Tyk2 및 다운스트림 작용제 STAT3 및 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK: mitogen-activated protein kinase) 경로를 포함하는 것으로 사료된다. JAK2 억제제 티르포스틴(tyrphostin) AG490으로 처리된 IL-6-의존성 MM 세포주에서, JAK2 키나아제 활성 및 ERK2 및 STAT3 인산화가 억제된다. 추가로, 세포 증식이 억제되며 아폽토시스가 유발된다[참조: De Vos, J., M. Jourdan, et al.(2000). "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8]. 그러나, 몇 가지 경우, AG490은 종양 세포의 휴면을 유발시켜 실질적으로 당해 세포를 사멸로부터 보호할 수 있다. 암에서의 JAK/STAT의 활성화는, 사이토킨 자극(예를 들면, IL-6 또는 GM-CSF)을 포함하는 다중 메커니즘에 의해 또는 SOCS(suppressor or cytokine signaling: 억제제 또는 사이토킨 신호화) 또는 PIAS(protein inhibitor of activated STAT: 활성화 STAT의 단백질 억제제)와 같은 JAK 신호화의 내부 억제제에서의 환원에 의해 발생할 수 있다[참조: Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002]. 중요하게는, STAT 신호화의 활성화, 및 JAK의 다른 경로 다운스트림(예를 들면, Akt)은 다수의 암 형태에서의 불량한 예후와 관련되어 왔다[참조: Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000]. 게다가, JAK/STAT를 통해 신호를 보내는 사이토킨의 순환 레벨의 증가는 환자의 건강에 부정적인 영향을 끼칠 수 있는데, 그 이유는, 악액질(cachexia) 및/또는 만성 피로의 원인이 되는 것으로 사료되기 때문이다. 그 자체로, JAK 억제는 암 환자의 치료에 유효할 수 있는데, 그 이유는, 잠재적인 항종양 활성에 영향을 미치기 때문이다. 악액질 징후는, 포만 인자 렙틴이 JAK를 통해 신호를 보냄을 인지함으로써 추가의 기계적 지지체를 수득할 수 있다. 야누스 키나아제 3(JAK3)의 약리학적 표적화는 동종이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환(GVHD: graft versus host disease)을 제어하는 데에 성공적으로 사용되어 왔다. 사이토킨 수용체의 신호화에 대한 이의 연관성 이외에도, JAK3은 말초 혈관 단핵세포의 CD40 신호화 경로에도 관여된다. 골수성 수지상 세포(DC: dendritic cell)의 CD40-유발된 성숙 과정에서, JAK3 활성이 유도되며, 공동자극 분자 발현, IL-12 제조, 및 유효한 동종 자극 용량의 증가가 관찰된다. 미성숙 단계에서 DC를 저지하는 효과가 방지되고, 티로신 키나아제 JAK3를 목표로 하는 면역억제 치료를 암시하는 합리적으로 고안된 JAK3 억제제 WHI-P-154는, 골수 세포의 기능에 영향을 끼칠 수 있다[참조: Saemann, M. D., C. Diakos, et al.(2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9]. 마우스 모델 시스템에서, JAK3은 자가면역 인슐린-의존성(1형) 당뇨병의 치료를 위한 중요한 분자 표적인 것으로도 보인다. 합리적으로 고안된 JAK3 억제제 JANEX-1는 유효한 면역조절 활성을 나타내었으며 자가면역 1형 당뇨병의 NOD 마우스 모델에서 당뇨병의 발병을 지연시켰다[참조: Cetkovic-Cvrlje, M., A. L. Dragt, et al.(2003). "Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25]. JAK2 티로신 키나아제의 억제가 골수증식성 장애를 앓는 환자에게 유리할 수 있다는 것이 제안되어 왔다[참조: Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397]. 골수증식성 장애(MPD: myeloproliferative disorder)로는 적혈구 증가증(PV: polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(ET: essential thrombocythemia), 골수섬유증을 동반한 골수 화생(MMM: myeloid metaplasia with myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 과호산구 증후군(HES: hypereosinophilic syndrome) 및 전신 비만 세포 질환(SMCD: systemic mast cell disease)이 포함된다. 골수증식성 장애(예를 들면, PV, ET 및 MMM)가 조혈 원종(hematopoietic progenitor)의 취득된 신체 돌연변이에 의해 발생하는 것으로 사료되지만, 이들 질환의 유전학적 기본은 알져져 있지 않다. 그러나, PV를 앓는 환자의 대부분 및 ET 및 MMM를 앓는 환자의 상당수로부터의 조혈 세포(hematopoietic cell)가, JAK2 티로신 키나아제에, 재발하는 신체의 활성화 돌연변이를 보유하는 것으로 보고되어 있다. 또한, JAK2V617F 키나아제를 저분자 억제제로 억제함으로써 조혈 세포의 증식을 억제하는 것이 보고되어 있는데, 이는 JAK2 티로신 키나아제가 PV, ET 및 MMM를 앓는 환자의 약리학적 억제의 잠재적 표적임을 암시한다. 또한, JAK 키나아제의 억제는 건선과 같은 피부 면역 장애 및 피부 감작(sensitization)을 앓는 환자에게 치료학적 이점을 제공하도록 기획된다. 가장 일반적인 건선 형태인 심상성 건선(psoriasis vulgaris)에서, 활성화된 T 림프구가 당해 질환 및 이의 관련된 건선 플라크의 유지에 중요하다는 것이 일반적으로 인정되어 왔다[참조: Gottlieb, A.B., et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34]. 건선 플라크는 백혈구 및 단핵세포를 포함하는 상당한 면역 침윤물, 뿐만 아니라 각질세포 증식이 증가된 다중 표피층을 함유할 수 있다. 건선에서 면역 세포의 최초 활성화가 질병 규정된 메커니즘에 의해 발생하는 한편, 당해 유지는 각종 케모카인 및 성장 인자 이외에도 다수의 염증성 사이토킨에 의존하는 것으로 사료된다[참조: JCI, 113:1664-1675]. 인터류킨-2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 및 -23 뿐만 아니라 GM-CSF 및 IFNg를 포함하는, 이들 중 다수는 야누스 키나아제(JAK)를 통해 신호를 보낸다[참조: Adv Pharmacol. 2000;47:113-74]. 이와 같이, JAK의 레벨에서의 신호 전달의 차단은, 건선 또는 기타 피부 면역 장애를 앓는 환자에게 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 특정 치료가 일부 환자들에게 피부 발진 또는 설사와 같은 면역 반응을 유발시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 이레사(Iressa), 어비텍스(Erbitux) 및 타세바(Tarceva)와 같은 신규한 표적화된 항암제 중의 일부의 투여는 일부 환자들에게 여드름형 발진을 유발시켜 왔다. 또 다른 예는 통상적으로 사용되는 몇 가지 치료제가 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염 또는 알러지성 접촉 감작을 유발시키는 것이다. 일부 환자들에 있어서, 이와 같은 면역 반응은 성가신 것일 수 있으나, 다른 환자들에 있어서, 발진 또는 설사와 같은 면역 반응으로 인해 치료를 계속할 수 없을 수도 있다. 이들 면역 반응의 추진력은 현재 완전하게 해명되지 않았지만, 이들 면역 반응은 면역 침윤물에 연계될 수 있다. 야누스 키나아제 또는 관련된 키나아제의 억제제가 광범위하게 탐색되고 있으며, 여러 문헌에서 효과적인 화합물 종류가 보고되어 있다. 예를 들면, 특정 억제제가 WO 제99/65909호, US 제2004/0198737호, WO 제2004/099204호, WO 제2004/099205호 및 WO 제01/42246호에 보고되어 있다. 헤테로아릴 치환된 피롤 및 기타 화합물이 WO 제2004/72063호 및 WO 제99/62908호에 보고되어 있다. 따라서, 기관 이식용 면역억제제 뿐만 아니라, 예를 들면, 자가면역 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 류머티즘 관절염, 천식, I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 알츠하이머병), 및 과잉반응성 염증성 반응(예를 들면, 습진), 알러지, 암(예를 들면, 전립선, 백혈병, 다발성 골수종), 및 다른 치료로 인해 발생하는 몇 가지 면역 반응(예를 들면, 피부 발진 또는 접촉 피부염 또는 설사)을 포함하는 질환의 예방 또는 치료용 제제로서 작용하기 위한, 야누스 키나아제와 같은 키나아제를 억제하는 신규의 중요한 제제가 지속적으로 요구된다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이들 및 기타 필요성에 의한 것이다. [발명의 요약] 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태 또는 이의 프로드럭을 제공한다. 화학식 I 위의 화학식 I에서, 각 구성요소는 본원에 정의되어 있다. 추가로 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가로 본 발명은 JAK를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴을 포함하는, JAK의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 추가로 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 JAK 활성과 관련죈 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가로 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가로 본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.