폴리유비퀴틴 표적화를 위한 방법 및 조성물 document_id A220623065339

유비퀴틴은 광범위한 세포 경로에서 중요한 조절 역할을 하는 소형 단백질이다. 가장 잘 알려진 역할은 단백질 분해에서의 유비퀴틴의 역할이고, 이때 표적 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유결합 부착이 이러한 표적 단백질이 26S 프로테아솜에 의해 인식 및 분해되도록 한다 ([Wilkinson, Semin. Cell Devel. Biol. 11(3): 141-148 (2000)] 참조). 각종 신호전달 경로의 단백질 키나제 조절이 또한 유비퀴틴화와 상관되었다 ([Sun and Chen, Curr. Opin. Cell Biol. 16: 119-126 (2004)] 참조). 예를 들어, IκB 키나제에 의한 IκB의 인산화가 IκB의 유비퀴틴화 및 이어지는 26S 프로테아솜에 의한 분해를 허용한다; IκB는 NFκB의 억제제이기 때문에, IκB의 분해는 NFκB를 활성화시킨다 ([Ghosh and Karin, Cell 109 (Suppl.): S81-S96 (2002)]; [Palombella et al., Cell 78: 773-785 (1994)]). 유비퀴틴화는 DNA 복구를 또한 매개한다 ([Sun and Chen, Curr. Opin. Cell Biol. 16:119-126 (2004)] 참조). DNA가 손상된 후, 증식 세포 핵 항원 (PCNA)의 모노유비퀴틴화가 어떠한 DNA 손상에도 불구하고 DNA를 합성할 수 있는 손상-허용성 중합효소를 활성화시킨다 ([Stelter and Ulrich, Nature 425: 188-191 (2003)]). 유비퀴틴화가 수반되는 것으로 알려진 기타 생리학적 프로세스에는 세포 분열, 세포 성장, 세포 이동, 및 세포자멸사/세포 사망이 포함된다 ([Johnson, Nat. Cell Biol. 4:E295-E298 (2002)]; [Pickart, Mol. Cell. 8: 499-504 (2001)]). 표적 단백질에 대한 아미노산 76개의 단백질인 유비퀴틴의 공유결합 부착은 3-단계 효소성 프로세스이다 ([Pickart, Annu. Rev. Biochem. 70: 503-533 (2001)]). 먼저, 유비퀴틴-활성화 효소 E1이 ATP-의존 반응에서 유비퀴틴-E1 티오에스테르를 형성한다. 두번째 단계에서, 유비퀴틴-E1 티오에스테르에서 유비퀴틴-접합 효소 (E2) 패밀리의 구성원으로 유비퀴틴이 전달된다. 세번째 단계에서, 유비퀴틴-단백질 결찰효소 (E3)의 보조로, 유비퀴틴의 카르복실 말단과 표적 단백질 상의 라이신 잔기의 ε-아미노기 간에 이소펩티드 결합이 형성된다. 탈유비퀴틴효소로 명명된 효소가 유비퀴틴 모이어티(moiety)를 표적 단백질로부터 제거한다 ([Guterman and Glickman, Curr. Prot. Pep. Sci. 5: 201-210 (2004)]). 중요한 조절 분자로서의 유비퀴틴의 역할을 강조하면서, 인간 게놈은 유비퀴틴화 또는 탈유비퀴틴화에 수반되는 다수의 상이한 단백질을 함유한다: 40가지 이상의 상이한 E2, 500가지의 상이한 E3, 및 80가지의 상이한 탈유비퀴틴효소가 지금까지 확인되었다 ([Wong et al., Drug. Discov. Today 8: 746-754 (2003)]). 유비퀴틴은 7개의 라이신 잔기 (Lys6, Lys22, Lys27, Lys33, Lys29, Lys48, 및 Lys63)를 함유하고, 따라서 유비퀴틴 자체가 유비퀴틴화에 대한 표적 단백질로서 작용할 수 있다 ([Peng et al., Nat. Biotechnol. 21: 921-926 (2003)]; [Pickart and Fushman, Curr. Opin. Chem. Biol. 8:610-616 (2004)]). 유비퀴틴 단백질의 유비퀴틴화 시 생산되는 분자는 폴리유비퀴틴 분자로 명명되고, 2개 이상의 유비퀴틴 모이어티를 포함할 수 있다. 유비퀴틴의 유비퀴틴화는 이론적으로 7개의 라이신 잔기 중 임의의 것에서 발생할 수 있어서 ([Peng et al., Nat. Biotechnol. 21: 921-926 (2003)), 유비퀴틴 내의 상이한 라이신 잔기에 대한 이소펩티드 결합을 갖는 상이한 종의 폴리유비퀴틴들이 존재한다. 2개를 초과하는 유비퀴틴 모이어티가 있는 단일 폴리유비퀴틴 분자에 1가지를 초과하는 유형의 라이신 연결이 있을 수 있는 것이 가능하다. E2 효소가 1개의 유비퀴틴 분자와 또다른 유비퀴틴 분자 간에 생성된 라이신 연결의 유형에 영향을 미친다는 것이 연구에서 나타났다 ([Tenno et al., Genes to Cells 9: 865-875 (2004)]; [Deng et al. (2000)]; [Hofmann and Pickart (2001)]). 폴리유비퀴틴 및 유비퀴틴은 유리 분자로서, 그리고 표적 단백질과 공유결합 부착된 상태로 존재한다. 유비퀴틴과 같이, 세포내 통행(trafficking), 세포내이입, 유전자 발현/침묵화, 단백질분해, 키나제 활성화, 번역, 및 DNA 복구가 포함되는 다수의 세포 프로세스에서 폴리유비퀴틴 관여가 발견되었다 ([Hoege et al., Nature 419: 135-141 (2002)]; [Spence et al., Mol. Cell. Biol. 15: 1265-1273 (1995)]; [Hofmann and Pickart, Cell 96: 645-653 (1999)]). 그러나, 폴리유비퀴틴 및 폴리유비퀴틴화는 동일한 경로에서 모노유비퀴틴 및 모노유비퀴틴화와 두드러지게 상이한 생리학적 역할을 할 수 있다. 예를 들어, DNA 손상 후 PCNA의 모노유비퀴틴화로 에러 경향이 있는 DNA 중합효소의 활성화가 초래되는 반면, 모노유비퀴틴화가 관찰되는 동일한 잔기에서의 PCNA의 폴리유비퀴틴화로는 에러가 없는 DNA 복구의 활성화가 초래된다 ([Stelter and Ulrich, Nature 425: 188-191 (2003)]; [Hoege et al., Nature 419: 135-141 (2002)]; [Spence et al., Mol. Cell. Biol. 15: 1265-1273 (1995)]; 및 [Hofmann and Pickart, Cell 96: 645-653 (1999)]). 심지어, 상이한 라이신 연결이 있는 폴리유비퀴틴이 상이한 역할을 하는 것으로 보인다. 최고로 연구된 2가지는 Lys48-연결 및 Lys63-연결 폴리유비퀴틴이고, 이들의 구조 연구는 상이한 라이신-연결 폴리유비퀴틴들이 현저하게 상이한 입체형태를 채택하여, 선택된 결합 파트너와의 상이한 상호작용을 허용할 수 있다는 것을 시사한다 ([Tenno et al., Genes to Cells 9: 865-875 (2004)]). Lys48-연결 폴리유비퀴틴의 공유결합 변형은 전형적으로 표적 단백질을 단백질분해성 분해에 대해 표지시키지만, Lys48-연결 폴리유비퀴틴이 비-단백질분해성 수단에 의해 특정 단백질을 또한 조절할 수 있다는 약간의 증거가 있다 ([Chau et al., Science 243: 1576-1583 (1989)]; [Finley et al., Mol. Cell. Biol. 14: 5501-5509 (1994)]; [Flick et al., Nat. Cell. Biol. 6:634-641 (2004)]). 대조적으로, Lys63-연결 폴리유비퀴틴은 DNA 복구 (K63R-유비퀴틴을 발현하는 효모 세포는 DNA 복구에 결함이 있다), 키나제 활성화, 세포내 통행, 및 번역을 포함하는 다양한 비-단백질분해성 세포내 경로에 연관되었다 ([Pickart and Fushman, Curr. Opin. Chem. Biol. 8: 610-616 (2004)]; [Hicke and Dunn, Annu Rev. Cell Dev. Biol. 19: 141-172 (2003)]; [Spece et al., Mol. Cell Biol. 15: 1265-1273 (1995)]; [Ulrich, Eukaryot. Cell 1: 1-10 (2002)]; [Spence et al., Cell 102: 67-76 (2000)]; [Seibenhener et al., Mol. Cell. Biol. 24(18): 8055-8068 (2004)]). 한 특정 예에서, 신필린(synphilin)-1은 일반적으로 프로테아솜-비의존적 방식으로 파킨(parkin)에 의해 K63-연결 폴리유비퀴틴으로 유비퀴틴화되지만, 별법적으로 신필린-1이 K48-연결 폴리유비퀴틴으로의 유비퀴틴화에 의해 분해에 대해 표적화될 수 있다 ([Lim et al., J. Neurosci. 25(8): 2002-9 (2005)]). 파키슨(Parkinson) 질환이 있는 대상의 분석은 신필린-1의 K63-폴리유비퀴틴화가 이러한 병과 관련된 루이(Lewy) 소체 함유물의 형성에 수반될 수 있다는 것을 나타낸다 ([Lim et al., J. Neurosci. 25(8): 2002-9 (2005)]). 기타 라이신-연결 폴리유비퀴틴들은, 주로 이들을 구별하는 것에서의 어려움으로 인해, 광범위하게 연구되지 않았다. 지금까지의 연구는 1개 이상의 라이신이 제거된 돌연변이된 유비퀴틴을 발현하는 세포, 효소적으로 합성된 특정 연결의 폴리유비퀴틴, 또는 1가지 유형의 폴리유비퀴틴을 다른 유형과 구별하기 위한 질량 분광법과 같은 기술에 의존하였다. 각각의 이러한 방법론은 특정 라이신-연결 폴리유비퀴틴의 정상적인 생리학적 거동의 분석에 부적당하거나 방해가 된다. 모노유비퀴닌에 대항하여 폴리유비퀴틴에 특이적인 항체는 존재하지만 ([Fujimoro et al., FEBS Lett. 349: 173-180 (1994)]), 라이신 연결이 상이한 폴리유비퀴틴들을 구별할 수 있는 항체는 아직 없다. 뜻밖이지 않게, 다양한 세포성 프로세스에서의 중요한 역할 하에, 유비퀴틴 및 폴리유비퀴틴은 다수의 질환에 또한 연루되었다 ([Argiles, Ubiquitin and Disease, R. G. Landes (1998)] 참조). 유비퀴틴 조절곤란이 근육 소모에서 관찰된다 ([Mitch and Goldberg, New Engl. J. Med. 335: 1897-905 (1996)]; [Bodine et al., Science 294: 1704-1708 (2001)]). 낭성 섬유증 ([Ward et al., Cell 83: 121-127 (1995)]), 안젤만(Angelman) 증후군 ([Kishino et al., Nature Genet. 15: 70-73 (1997)]), 및 리들(Liddle) 증후군 (Staub et al., EMBO J 16: 6325-6336 (1997))을 포함하는 여러 유전 질환이 비정상적인 유비퀴틴 활성에 연관되었다. 또한 유비퀴틴은 면역 및 염증성 응답에서 역할을 한다; 예를 들어, 세포외 유비퀴틴은 말초혈 단핵세포에서 내독소에 대한 TNFα 응답을 억제하고 내독소 저응답성을 조절하면서 일종의 사이토카인으로 작용하는 것으로 발견되었다 ([Majetschak et al., Blood 101: 1882-1890 (2003)]; [Ciechanover, EMBO J 17: 7151-7160 (1998)]). 또한, 유비퀴틴 및 폴리유비퀴틴 모두 인간 혈청에서 발견되었고, 기생충 질환 및 알러지성 질환이 있는 환자의 혈청에서 양쪽 분자 모두 수준이 더 높았다 ([Takada et al., Clinical Chem. 43: 1188-1195 (1997)]). 여러 유비퀴틴-매개 경로의 조절곤란이 또한 암에서 수반된다 ([Spataro et al., Br. J. Cancer 77: 448-55 (1998)]; [Beckmann et al., Hum. Mutat. 25: 507-12 (2005)]). 예를 들어, 이종이량체성 유비퀴틴 결찰효소 BRCA1-BARD1에서의 돌연변이가 유방암과 상호관련되고 ([Hashizume et al., J. Biol. Chem. 276: 14537-40 (2001)]), 유비퀴틴 경로에 의해 분해되는 Myc의 능력을 파괴하는 돌연변이가 c-Myc의 발암성 잠재력을 활성화시키며 ([Salghetti et al., EMBO J. 18: 717-726 (1999)]), 형질전환된 v-Jun은 유비퀴틴화되어 이의 비-발암성 상관물인 c-Jun으로 분해될 수 없어, 제어되지 않는 성장을 일으킨다 ([Ciechanover, EMBO J. 17: 7151-7160 (1998); Trier et al., Cell 78: 787-798 (1994)]). 유비퀴틴 및 폴리유비퀴틴은 신경학적 질환의 정황에서 특히 연구되었다 ([Chung et al., TINS 24(11 Suppl.) S7-S14 (2001)]). 헌팅톤(Huntington) 질환, 척수소뇌성 실조증, 프리온 뇌병증, 픽(Pick) 질환, 루이 소체 질환, 파키슨 질환, 및 알츠하이머(Alzheimer) 질환에서 축적되는 함유물, 물체, 및 신경섬유 매듭은 모노 및/또는 폴리유비퀴틴에 대해 면역양성으로 염색된다 ([Alves-Rodrigues et al., Trends Neurosci. 21: 516-520 (1998)]; [Cammarata et al., Neurosci Lett. 156: 96-98 (1993)]; [Kalchman et al., J. Biol. Chem. 271: 19385-94 (1996)]; [Holmberg et al., Human Mol. Genet. 7: 913-918 (1998)]; [Yedidia et al., EMBO J. 20: 5383-91 (2001)]; [Mori et al., Science 235: 1641-44 (1987)]; [Leigh et al., Acta Neuropathol. (Berl.) 79: 61-72 (1989)]; 및 [Kuzuhara et al., Acta Neuropathologica 75: 345-353 (1988)]). 파키슨 질환의 여러 형태들이 탈유비퀴틴효소인 유비퀴틴 카르복시-말단 가수분해효소 L1 (UCH-L1) 유전자에서의 돌연변이에 연관된 한편 ([Leroy et al., Nature 395: 451-452 (1998)]), 파키슨 질환의 또다른 형태들은 유비퀴틴-접합 효소 UbcH7와 상호작용하고 신필린-1을 유비퀴틴화시키는 것으로 공지된 E2-의존적 유비퀴틴-단백질 결찰효소인 파킨(Parkin)에서의 불활성화 돌연변이에 연관되었다 ([Shimura et al., Nature Genet. 25: 302-305 (2000)], [Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 97: 13354-13359 (2000)]; [Lim et al., J. Neurosci. 25(8): 2002-9 (2005)]). 양쪽 유형 모두의 돌연변이로 단백질의 비정상적인 단백질분해성 프로세싱 및 부적절한 응집이 초래된다 ([McNaught et al., Nature Rev. Neurosci. 2: 589-594 (2001)] 참조). UCH-L1 돌연변이는 헌팅톤 질환과 함께 분리되는 것으로 또한 발견되었다 ([Naze et al., Neurosci. Lett. 328: 1: 1-4 (2002)]). 폴리유비퀴틴 내로 매우 효율적으로 혼입되지만, 일단 형성되면 탈유비퀴틴화에 대해 저항성이어서, 정상적인 세포성 단백질분해성 프로세싱 시스템의 우성 억제에 잠재적으로 이르는 유비퀴틴의 돌연변이체 형태가 알츠하이머 환자의 뇌에서 확인되었다 ([[Lam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 97: 9902-9906 (2000)]). 상이한 라이신 연결의 폴리유비퀴틴들을 구별할 수 있는 조성물 및 방법뿐만 아니라, 유비퀴틴 및 폴리유비퀴틴-매개 경로의 표적화 및 조정에서 효과적인 조성물 및 방법이 있는 것이 유익할 것이라는 것이 명백하다. 본원에서 제공된 발명은 이같은 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특허 출원 및 간행물을 포함하여, 본원에서 언급된 모든 참고문헌은 전체적으로 거명에 의해 포함된다. 발명의 개요 본 발명은 폴리유비퀴틴에 결합할 수 있고/있거나 폴리유비퀴틴과 관련된 생물학적 활성을 조절할 수 있는 신규 항체를 제공한다. 한 실시양태에서, 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 제1 라이신 연결을 포함하는 제1 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 제2 라이신 연결을 포함하는 제2 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않고, 제1 라이신 연결이 제2 라이신 연결과 상이한 단리된 항체가 제공된다. 한 양상에서, 항체는 라이신 6-연결 폴리유비퀴틴, 라이신 11-연결 폴리유비퀴틴, 라이신 27-연결 폴리유비퀴틴, 라이신 29-연결 폴리유비퀴틴, 라이신 33-연결 폴리유비퀴틴, 라이신 48-연결 폴리유비퀴틴, 또는 라이신 63-연결 폴리유비퀴틴에 또한 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 제1 K48-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 상이한 라이신-연결 형태의 폴리유비퀴틴 (즉, K48-연결 폴리유비퀴틴이 아닌 것)을 포함하는 제2 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 제2 폴리유비퀴틴은 K63-연결 폴리유비퀴틴이다. 한 실시양태에서, 제1 K63-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 상이한 라이신-연결 형태의 폴리유비퀴틴 (즉, K63-연결 폴리유비퀴틴이 아닌 것)을 포함하는 제2 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 제2 폴리유비퀴틴은 K48-연결 폴리유비퀴틴이다. 한 실시양태에서, 제1 라이신 연결을 포함하는 제1 폴리유비퀴틴 및 제2 라이신 연결을 포함하는 제2 폴리유비퀴틴 모두에 특이적으로 결합하고, 이때 제1 라이신 연결이 제2 라이신 연결과 상이하고, 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않으며, 항체가 제1 폴리유비퀴틴에 대한 항체의 결합 친화력과 비교하여 실질적으로 감소된 결합 친화력으로 제2 폴리유비퀴틴과 결합하는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 라이신-48-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 항체는 각각 서열 번호 1-25, 151-175, 265-279, 392-459, 및 695-704; 서열 번호 27-51, 177-201, 281-295, 461-528, 및 706-715; 서열 번호 53-77, 203-227, 297-311, 530-597, 및 717-726; 및 서열 번호 313-327 및 728-737 중 임의의 것의 HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, 및 HVR-L3으로부터 선택된 1개 이상의 초가변 (HVR) 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3으로부터 선택된 1개 이상의 서열을 추가로 포함하고, 이때 HVR-H1은 아미노산 서열 a b c d e f g h i j (서열 번호 825) [식중, 아미노산 a는 글리신이고; 아미노산 b는 페닐알라닌이고; 아미노산 c는 아스파라긴이고; 아미노산 d는 발린, 페닐알라닌, 류신, 및 이소류신으로부터 선택되고; 아미노산 e는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 f는 타이로신이고; 아미노산 g는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 h는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 i는 이소류신 및 메티오닌으로부터 선택되고; 아미노산 j는 히스티딘이다]을 포함하고; HVR-H2는 아미노산 서열 k l m n o p q r s t u v w x y z a' (서열 번호 826) [식중, 아미노산 k는 세린이고; 아미노산 l은 이소류신이고; 아미노산 m은 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 n은 프롤린 및 세린으로부터 선택되고; 아미노산 o는 타이로신이고; 아미노산 p는 타이로신이고; 아미노산 q는 세린 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 r은 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 s는 트레오닌이고; 아미노산 t는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 u는 타이로신이고; 아미노산 v는 알라닌이고; 아미노산 w는 아스파르트산이고; 아미노산 x는 세린이고; 아미노산 y는 발린이고; 아미노산 z는 라이신이고; 아미노산 a'은 글리신이다]을 포함하고; HVR-H3은 아미노산 서열 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' [식중, 아미노산 b'은 글루탐산, 세린, 글리신, 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 c'는 글리신, 타이로신, 세린, 및 아스파라긴으로부터 선택되고; 아미노산 d'는 타이로신, 세린, 라이신, 페닐알라닌, 및 글루탐산으로부터 선택되고; 아미노산 e'는 세린, 타이로신, 글리신, 및 트립토판으로부터 선택되고; 아미노산 f'는 글루타민, 타이로신, 세린, 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 g'는 글리신, 세린, 타이로신, 메티오닌, 및 알라닌으로부터 선택되고; 아미노산 h'는 글리신, 알라닌, 프롤린, 및 이소류신으로부터 선택되고; 아미노산 i'는 페닐알라닌, 이소류신, 메티오닌, 알라닌, 및 류신으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 j'는 페닐알라닌이거나 또는 존재하지 않고; 아미노산 k'는 아스파르트산이고; 아미노산 l'은 타이로신이다]을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 도 10A 및 10B에서 클론 apu01, apu02, apu03, apu04, apu05, apu06, apu07, apu08, apu09, apu10, apu11, apu12, apu13, apu14, 또는 apu15에 대해 기재된 것들에 상응하는 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3으로부터 선택된 1개 이상의 서열을 포함하고, 이때 HVR-H1은 아미노산 서열 a b c d e f g h i j (서열 번호 827) [식중, 아미노산 a는 글리신이고; 아미노산 b는 페닐알라닌이고; 아미노산 c는 아스파라긴이고; 아미노산 d는 이소류신이고; 아미노산 e는 세린 및 페닐알라닌으로부터 선택되고; 아미노산 f는 타이로신이고; 아미노산 g는 세린 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 h는 세린 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 i는 이소류신 및 메티오닌으로부터 선택되고; 아미노산 j는 히스티딘이다]을 포함하고; HVR-H2는 아미노산 서열 k l m n o p q r s t u v w x y z a' (서열 번호 828) [식중, 아미노산 k는 세린이고; 아미노산 l은 이소류신이고; 아미노산 m은 타이로신이고; 아미노산 n은 세린이고; 아미노산 o는 타이로신이고; 아미노산 p는 타이로신이고; 아미노산 q는 세린이고; 아미노산 r은 타이로신이고; 아미노산 s는 트레오닌이고; 아미노산 t는 세린이고; 아미노산 u는 타이로신이고; 아미노산 v는 알라닌이고; 아미노산 w는 아스파르트산이고; 아미노산 x는 세린이고; 아미노산 y는 발린이고; 아미노산 z'는 라이신이고; 아미노산 a'는 글리신이다]을 포함하고; HVR-H3은 아미노산 서열 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k' (서열 번호 829) [식중, 아미노산 b'는 세린 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 c'는 타이로신이고; 아미노산 d'는 세린이고; 아미노산 e'는 타이로신 및 트립토판으로부터 선택되고; 아미노산 f'는 세린, 타이로신, 아르기닌, 페닐알라닌, 및 히스티딘으로부터 선택되고; 아미노산 g'는 글루탐산, 세린, 류신, 페닐알라닌, 메티오닌, 아스파라긴, 및 발린으로부터 선택되고; 아미노산 h'는 알라닌 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 i'는 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 및 이소류신으로부터 선택되고; 아미노산 j'는 아스파르트산이고; 아미노산 k'는 타이로신이다]를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 도 16A에서 클론 apu2.01, apu2.02, apu2.03, apu2.04, apu2.05, apu2.06, apu2.07, apu2.08, apu2.09, 또는 apu2.10에 대해 기재된 것들에 상응하는 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w' (서열 번호 830) [식중, 아미노산 m'는 글루타민이고; 아미노산 n'는 글루타민이고; 아미노산 o'는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 p'는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 q'는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 r'는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 s'는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 t'는 류신, 세린, 프롤린, 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 u'는 프롤린이거나 또는 존재하지 않고; 아미노산 v'는 페닐알라닌, 이소류신, 발린, 및 류신으로부터 선택되고; 아미노산 w'는 트레오닌이다]를 포함하는 HVR-L3 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 도 10C에서 클론 apu01, apu02, apu03, apu04, apu05, apu06, apu07, apu08, apu09, apu10, apu11, apu12, apu13, apu14, 또는 apu15에 대해 기재된 HVR-L3 서열에 상응하는 HVR-L3 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 Q-Q-S-S-Y-S-S-L-I-T (서열 번호 728)을 포함하는 HVR-L3 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 도 16B에서 클론 apu2.01, apu2.02, apu2.03, apu2.04, apu2.05, apu2.06, apu2.07, apu2.08, apu2.09, 또는 apu2.10에 대해 기재된 HVR-L3 서열에 상응하는 HVR-L3 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 라이신-48-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않고, 항체가 서열 번호 269의 HVR-H1 서열, 서열 번호 285의 HVR-H2 서열, 서열 번호 301의 HVR-H3 서열, 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 서열 번호 317의 HVR-L3 서열을 포함하는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 라이신-48-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 결합하지 않고, 항체가 서열 번호 701의 HVR-H1 서열, 서열 번호 712의 HVR-H2 서열, 서열 번호 723의 HVR-H3 서열, 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 서열 번호 734의 HVR-L3 서열을 포함하는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 라이신-48-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않고, 항체가 서열 번호 701의 HVR-H1 서열, 서열 번호 712의 HVR-H2 서열, 서열 번호 723의 HVR-H3 서열, 및 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 및 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 서열 번호 734의 HVR-L3 서열을 포함하는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 라이신-63-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 항체는 각각 서열 번호 81-89, 229-239, 329-336, 599-629, 및 739-748; 서열 번호 91-99, 241-251. 338-345, 631-661, 및 750-759; 서열 번호 101-109, 253-263, 347-354, 663-693, 및 761-770; 및 서열 번호 356-363 및 772-781 중 임의의 것의 HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, 및 HVR-L3으로부터 선택된 1개 이상의 초가변 (HVR) 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3으로부터 선택된 1개 이상의 서열을 포함하고, 이때 HVR-H1은 아미노산 서열 a b c d e f g h i j (서열 번호 831) [식중, 아미노산 a는 글리신이고; 아미노산 b는 페닐알라닌이고; 아미노산 c는 아스파라긴이고; 아미노산 d는 발린, 이소류신, 및 페닐알라닌으로부터 선택되고; 아미노산 e는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 f는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 g는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 h는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 i는 이소류신 및 메티오닌으로부터 선택되고; 아미노산 j는 히스티딘이다]를 포함하고; HVR-H2는 아미노산 서열 k l m n o p q r s t u v w x y z a' (서열 번호 832) [식중, 아미노산 k는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 l은 이소류신이고; 아미노산 m은 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 n은 프롤린 및 세린으로부터 선택되고; 아미노산 o는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 p는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 q는 세린 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 r은 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 s는 트레오닌이고; 아미노산 t는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 u는 타이로신이고; 아미노산 v는 알라닌이고; 아미노산 w는 아스파르트산이고; 아미노산 x는 세린이고; 아미노산 y는 발린이고; 아미노산 z는 라이신이고; 아미노산 a는 글리신이다]를 포함하고; HVR-H3은 아미노산 서열 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' [식중, 아미노산 b'는 세린, 글루탐산, 글리신, 및 트립토판으로부터 선택되고; 아미노산 c'는 글리신, 타이로신, 이소류신, 글루타민, 및 세린으로부터 선택되고; 아미노산 d'는 타이로신, 메티오닌, 글리신, 및 이소류신으로부터 선택되고; 아미노산 e'는 타이로신, 아르기닌, 페닐알라닌, 트립토판, 알라닌, 및 프롤린으로부터 선택되고; 아미노산 f'는 타이로신, 트립토판, 세린, 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 g'는 글루타민, 타이로신, 세린, 페닐알라닌, 및 발린으로부터 선택되고; 아미노산 h'는 글리신, 트레오닌, 트립토판, 라이신, 및 프롤린으로부터 선택되고; 아미노산 i'는 타이로신, 알라닌, 트립토판, 글루탐산, 프롤린, 및 세린으로부터 선택되고; 아미노산 j'는 트립토판, 이소류신, 타이로신, 및 알라닌으로부터 선택되고; 아미노산 k'는 트립토판, 타이로신, 글리신, 및 아스파르트산으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 l'는 타이로신, 세린, 페닐알라닌, 및 트립토판으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 m'는 타이로신, 아스파르트산, 및 세린으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 n'는 타이로신 및 알라닌으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 o'는 트레오닌, 세린, 발린, 글리신, 및 타이로신으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 p'는 글리신, 아스파르트산, 세린, 메티오닌, 및 타이로신으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 q'는 타이로신, 알라닌, 및 글리신으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 r'는 타이로신, 류신, 및 글리신으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 s'는 글리신이거나 또는 존재하지 않고; 아미노산 t'는 메티오닌 및 류신으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 u'는 아스파르트산이고; 아미노산 v'는 타이로신이다]를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 도 11A 및 11B에서 클론 apu17, apu18, apu19, apu20, apu21, apu22, apu23, 및 apu24에 대해 기재된 것들에 상응하는 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3으로부터 선택된 1개 이상의 서열을 포함하고, 이때 HVR-H1은 아미노산 서열 a b c d e f g h i j (서열 번호 833) [식중, 아미노산 a는 글리신이고; 아미노산 b는 페닐알라닌이고; 아미노산 c는 아스파라긴이고; 아미노산 d는 이소류신, 발린, 및 류신으로부터 선택되고; 아미노산 e는 세린, 라이신, 및 발린으로부터 선택되고; 아미노산 f는 세린, 트립토판, 글리신, 및 트레오닌으로부터 선택되고; 아미노산 g는 세린, 아스파라긴, 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 h는 타이로신, 이소류신, 류신, 및 페닐알라닌으로부터 선택되고; 아미노산 i는 이소류신 및 메티오닌으로부터 선택되고; 아미노산 j는 히스티딘이다]를 포함하고; HVR-H2는 아미노산 서열 k l m n o p q r s t u v w x y z a' (서열 번호 834) [식중, 아미노산 k는 타이로신, 페닐알라닌, 아스파르트산, 히스티딘, 및 알라닌으로부터 선택되고; 아미노산 l은 이소류신이고; 아미노산 m은 세린, 알라닌, 및 글루타민으로부터 선택되고; 아미노산 n은 프롤린이고; 아미노산 o는 타이로신이고; 아미노산 p는 류신, 타이로신, 및 페닐알라닌으로부터 선택되고; 아미노산 q는 세린 및 글리신으로부터 선택되고; 아미노산 r은 세린, 트레오닌, 및 트립토판으로부터 선택되고; 아미노산 s는 트레오닌이고; 아미노산 t는 세린, 아스파라긴, 라이신, 및 이소류신으로부터 선택되고; 아미노산 u는 타이로신이고; 아미노산 v는 알라닌이고; 아미노산 w는 아스파르트산이고; 아미노산 x는 세린이고; 아미노산 y는 발린이고; 아미노산 z'는 라이신이고; 아미노산 a'는 글리신이다]를 포함하고; HVR-H3은 아미노산 서열 b' c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' (서열 번호 908) [식중, 아미노산 b'는 글루탐산이고; 아미노산 c'는 타이로신이고; 아미노산 d'는 타이로신이고; 아미노산 e'는 아르기닌이고; 아미노산 f'는 트립토판이고; 아미노산 g'는 타이로신이고; 아미노산 h'는 트레오닌이고; 아미노산 i'는 알라닌이고; 아미노산 j'는 이소류신이고; 아미노산 k'는 아스파르트산이고; 아미노산 l'는 타이로신이다]를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 도 17A에서 클론 apu2.11, apu2.12, apu2.13, apu2.14, apu2.15, apu2.16, apu2.17, apu2.18, apu2.19, 및 apu2.20에 대해 기재된 것들에 상응하는 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3으로부터 선택된 1개 이상의 서열을 포함함고, 이때 HVR-H1은 아미노산 서열 a b c d e f g h i j (서열 번호 835) [식중, 아미노산 a는 글리신이고; 아미노산 b는 페닐알라닌이고; 아미노산 c는 아스파라긴이고; 아미노산 d는 이소류신, 발린, 및 류신으로부터 선택되고; 아미노산 e는 라이신 및 메티오닌으로부터 선택되고; 아미노산 f는 트레오닌, 메티오닌, 아스파라긴, 아르기닌, 및 이소류신으로부터 선택되고; 아미노산 g는 글리신, 발린, 및 페닐알라닌으로부터 선택되고; 아미노산 h는 타이로신, 이소류신, 류신, 및 페닐알라닌으로부터 선택되고; 아미노산 i는 이소류신 및 메티오닌으로부터 선택되고; 아미노산 j는 히스티딘이다]를 포함하고; HVR-H2는 아미노산 서열 k l m n o p q r s t u v w x y z a' b' (서열 번호 836) [식중, 아미노산 k는 알라닌이고; 아미노산 l은 타이로신이고; 아미노산 m은 이소류신이고; 아미노산 n은 세린, 이소류신, 및 트레오닌으로부터 선택되고; 아미노산 o는 프롤린이고; 아미노산 p는 타이로신이고; 아미노산 q는 류신, 타이로신, 아스파르트산, 세린, 및 트립토판으로부터 선택되고; 아미노산 r은 글리신이고; 아미노산 s는 트립토판, 발린, 세린, 아스파라긴, 아르기닌, 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 t는 트레오닌이고; 아미노산 u는 아르기닌, 아스파라긴, 발린, 트레오닌, 세린, 및 라이신으로부터 선택되고; 아미노산 v는 타이로신이고; 아미노산 w는 알라닌이고; 아미노산 x는 아스파르트산이고; 아미노산 y는 세린이고; 아미노산 z는 발린이고; 아미노산 a'는 라이신이고; 아미노산 b'는 글리신이다]를 포함하고; HVR-H3는 아미노산 서열 c' d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o' (서열 번호 837) [식중, 아미노산 c'는 세린이고; 아미노산 d'는 아르기닌이고; 아미노산 e'는 글루탐산이고; 아미노산 f'는 타이로신이고; 아미노산 g'는 타이로신이고; 아미노산 h'는 아르기닌이고; 아미노산 i'는 트립토판이고; 아미노산 j'는 타이로신이고; 아미노산 k'는 트레오닌이고; 아미노산 l'은 알라닌이고; 아미노산 m'는 이소류신이고; 아미노산 n'는 아스파르트산이고; 아미노산 o'는 타이로신이다]를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 도 23A 및 23B에서 클론 apu3.01, apu3.02, apu3.03, apu3.04, apu3.05, apu3.06, apu3.07, apu3.08, apu3.09, apu3.10, 및 3.11에 대해 기재된 것들에 상응하는 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 w' x' y' z' A B C D E F G [식중, 아미노산 w'는 글루타민이고; 아미노산 x'는 글루타민이고; 아미노산 y'는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 z'는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 A는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 B는 세린 및 타이로신으로부터 선택되고; 아미노산 C는 프롤린, 세린 및 류신으로부터 선택되고; 아미노산 D는 세린, 프롤린, 및 타이로신으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 E는 류신 및 페닐알라닌으로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고; 아미노산 F는 페닐알라닌, 발린, 트레오닌, 및 이소류신으로부터 선택되고; 아미노산 G는 아르기닌, 트레오닌, 및 페닐알라닌으로부터 선택된다]을 포함하는 HVR-L3 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 도 11C에서 클론 apu17, apu18, apu19, apu20, apu21, apu22, apu23, 및 apu24에 대해 기재된 HVR-L3 서열에 상응하는 HVR-L3 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 Q-Q-Y-S-S-Y-S-S-L-F-T (서열 번호 772)을 포함하는 HVR-L3 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 도 17B에서 클론 apu2.11, apu2.12, apu2.13, apu2.14, apu2.15, apu2.16, apu2.17, apu2.18, apu2.19, 및 apu2.20에 대해 기재된 HVR-L3 서열에 상응하는 HVR-L3 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 서열 번호 777의 HVR-L3 서열에 상응하는 HVR-L3 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 라이신-63-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않고, 항체가 서열 번호 330의 HVR-H1 서열, 서열 번호 339의 HVR-H2 서열, 서열 번호 348의 HVR-H3 서열, 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 서열 번호 357의 HVR-L3 서열을 포함하는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 라이신-63-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않고, 항체가 서열 번호 739의 HVR-H1 서열, 서열 번호 750의 HVR-H2 서열, 서열 번호 761의 HVR-H3 서열, 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 서열 번호 772의 HVR-L3 서열을 포함하는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 라이신-63-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않고, 항체가 서열 번호 740의 HVR-H1 서열, 서열 번호 751의 HVR-H2 서열, 서열 번호 762의 HVR-H3 서열, 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 서열 번호 773의 HVR-L3 서열을 포함하는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 라이신-63-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않고, 항체가 서열 번호 744의 HVR-H1 서열, 서열 번호 755의 HVR-H2 서열, 서열 번호 766의 HVR-H3 서열, 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 서열 번호 777의 HVR-L3 서열을 포함하는 단리된 항체가 제공된다. 한 실시양태에서, 라이신-63-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않고, 항체가 서열 번호 795의 HVR-H1 서열, 서열 번호 807의 HVR-H2 서열, 서열 번호 819의 HVR-H3 서열, 서열 번호 79의 HVR-L1 서열, 서열 번호 80의 HVR-L2 서열, 및 서열 번호 777의 HVR-L3 서열을 포함하는 단리된 항체가 제공된다. 한 양상에서, 상기 언급된 항체들 중 임의의 것의 항체와 동일한 폴리유비퀴틴 상의 항원 결정기에 결합하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않는 단리된 항체가 제공된다. 한 양상에서, 폴리유비퀴틴에의 결합에 대해 상기 언급된 항체들 중 임의의 것과 경쟁하고, 이때 항체가 모노유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않는 단리된 항체가 제공된다. 한 양상에서, 상기 언급된 항체들 중 임의의 것이 폴리유비퀴틴화 단백질에 특이적으로 결합한다. 한 양상에서, 항체는 폴리유비퀴틴화 단백질의 분해를 추가로 억제한다. 한 양상에서, 항체는 1가지 이상의 폴리유비퀴틴-매개 신호전달 경로를 추가로 조정한다. 한 양상에서, 항체는 1가지 이상의 폴리유비퀴틴-매개 신호전달 경로를 추가로 억제한다. 한 양상에서, 항체는 1가지 이상의 폴리유비퀴틴-매개 신호전달 경로를 추가로 자극한다. 한 양상에서, 본 발명의 항체를 코딩하는 핵산 분자가 제공된다. 한 양상에서, 이러한 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 한 양상에서, 이러한 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 한 양상에서, 본 발명의 항체를 생산할 수 있는 세포주가 제공된다. 한 양상에서, 항체를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포를 항체가 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 본 발명의 항체의 생산 방법이 제공된다. 한 양상에서, 유효량의 본 발명의 항체 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 한 양상에서, 샘플을 1가지 이상의 본 발명의 항체와 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플 내의 폴리유비퀴틴 또는 폴리유비퀴틴화 단백질의 존재를 확인하는 방법이 제공된다. 한 양상에서, 환자에게 유효량의 1가지 이상의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 폴리유비퀴틴의 조절곤란과 관련된 질환 또는 용태의 치료 방법이 제공된다. 한 양상에서, 환자는 포유류 환자이다. 한 양상에서, 환자는 인간이다. 한 양상에서, 질환은 암, 근육 장애, 유비퀴틴-경로-관련 유전 장애, 면역/염증성 장애, 및 신경학적 장애로부터 선택된다. 한 양상에서, 질환은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병, 근육퇴행위축, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 낭성 섬유증, 안젤만 증후군, 리들 증후군, 알츠하이머 질환, 파키슨 질환, 픽 질환, 및 파제트(Paget) 질환으로부터 선택된다. 한 양상에서, 샘플을 1가지 이상의 본 발명의 항체에 노출시키는 것 및 샘플 내의 폴리유비퀴틴 또는 폴리유비퀴틴화 단백질에 대한 1가지 이상의 항체의 결합을 결정하는 것을 포함하는, 폴리유비퀴틴 또는 폴리유비퀴틴화 단백질을 함유하는 것으로 추측되는 샘플 내에서 폴리유비퀴틴 또는 폴리유비퀴틴화 단백질의 존재를 검출하는 방법이 제공된다. 한 양상에서, 샘플을 1가지 이상의 본 발명의 항체와 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플 내의 비-폴리유비퀴틴화 단백질로부터 폴리유비퀴틴화 단백질을 분리하는 방법이 제공된다. 한 양상에서, 세포를 1가지 이상의 본 발명의 항체와 접촉시키는 것 및 세포에 대한 상기 접촉 단계의 효과를 평가하는 것을 포함하는, 세포 내에서의 폴리유비퀴틴의 기능 및/또는 활성을 결정하는 방법이 제공된다. 한 양상에서, 샘플을 1가지 이상의 본 발명의 항체와 접촉시키는 것 및 샘플에 대한 상기 접촉 단계의 효과를 평가하는 것을 포함하는, 샘플 내에서의 폴리유비퀴틴의 기능 및/또는 활성을 결정하는 방법이 제공된다. 또다른 실시양태에서, 라이신-63-연결 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 라이신-63-연결 폴리유비퀴틴 내의 에피토프에 결합하는 단리된 항체가 제공된다. 한 양상에서, 에피토프는 라이신-63-연결 폴리유비퀴틴의 제1 유비퀴틴 서브유닛과 제2 유비퀴틴 서브유닛 모두 내의 잔기를 포함한다. 또다른 이같은 양상에서, 에피토프는 Glu-18, Pro-19, Ser-20, Asp-21, Thr-55, Leu-56, Ser-57, Asp-58, Asn-60, Ile-61, 및 Gln-62로부터 선택된 제1 유비퀴틴 서브유닛 내의 1개 이상의 잔기를 포함한다. 또다른 이같은 양상에서, 에피토프는 Leu-8, Thr-9, Glu-34, Gly-35, Ile-36, Pro-37, Asp-39, Gln-40, Leu-71, Arg-72, Leu-73, Arg-74, 및 Gly-75로부터 선택된 제2 유비퀴틴 서브유닛 내의 1개 이상의 잔기를 포함한다. 또다른 이같은 양상에서, 에피토프는 Glu-18, Pro-19, Ser-20, Asp-21, Thr-55, Leu-56, Ser-57, Asp-58, Asn-60, Ile-61, 및 Gln-62로부터 선택된 제1 유비퀴틴 서브유닛 내의 1개 이상의 잔기, 및 Leu-8, Thr-9, Glu-34, Gly-35, Ile-36, Pro-37, Asp-39, Gln-40, Leu-71, Arg-72, Leu-73, Arg-74, 및 Gly-75로부터 선택된 제2 유비퀴틴 서브유닛 내의 1개 이상의 잔기를 포함한다. 한 실시양태에서, 유비퀴틴 분자의 제1 아미노산 위치의 제1 라이신 잔기에 대한 1개 이상의 이소펩티드 결합을 포함하는 제1 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하고, 이때 항체가 유비퀴틴 분자의 제2 아미노산 위치의 제2 라이신 잔기에 대한 1개 이상의 이소펩티드 결합을 포함하는 제2 폴리유비퀴틴에 특이적으로 결합하지 않고, 제1 아미노산 위치 및 제2 아미노산 위치가 상이한, 단리된 항체가 제공된다. 본 발명의 항체는 임의의 수의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 인간 항체가 아니고, 예를 들어, 제노마우스(xenomouse)에서 생산된 항체 (예를 들어, WO96/33735에 기술된 바와 같음)가 아니다. 본 발명의 항체는 전장 항체 또는 이의 단편 (예를 들어, 항원 결합 성분을 포함하는 단편)일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 기술된 항체들 중 임의의 것의 항원-결합 단편을 제공한다.