시롤리무스의 테트라졸 유도체의 원 포트 합성 document_id A220623065340

도입 시롤리무스 모아이(moai)가 주시한 바와 같이, 1964년에 캐나다 원정대는 강력한 면역억제, 항진균성 및 항-세포 증식 분자를 생성하는 진균을 발견하기 위해 토양을 파헤쳤다. 이스터 섬에서 캐나다의 연구실로, 진균을 서렌 세갈(Suren Sehgal)이 입수하고, 1972년에 진균 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 정제된 화합물의 특성을 규명하였지만, 이 발견은 회사의 실행 우선 순위로부터 밀려나 포기되었다. 세갈은 1987년에 연구를 부활시키고, 면역억제제로서 화합물을 개발하였다. 오늘날, 라파마이신(이후에, 이스터 섬 원주민들이 알고 있는 그들의 고국 명칭인 라파 누이(Rapa Nui)를 따라 명명됨)을 기관 이식의 위험 및 스텐트의 부작용을 감소시키는데 사용되고, 항종양 약제로서 연구되고 있다. 또한 시롤리무스로 공지된 라파마이신은 진균 성장을 억제하는, 특히 시험관내 및 생체내 모두에서 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대항하는 마크로사이클릭 트리엔 항생제이다(참조: Baker et al., 1978; Sehgal, 1975; Sehgal, 1976; Sehgal et al., 1975; Vezina et al., 1975). 시롤리무스 단독(참조: Surendra, 1989) 또는 피시바닐과의 조합물(Eng, 1983)은 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다. 1977년에, 시롤리무스는 알레르기성 뇌척수염(다발경화증에 대한 모델), 보조관절염, 및 류마티스 관절염에 대한 실험적 모델에서 면역억제제로서 효과적인 것으로 나타났다(참조: Martel et al., 1977). 시롤리무스는 또한 IgE-유사 항체의 형성을 효과적으로 억제한다(참조: Martel et al., 1977). 이의 구조는 하기에 도시한다(VI). 오늘날 조타롤리무스로 잘 알려져 있는 ABT-578[40-에피-(1-테트라졸릴)-라파마이신]은 시롤리무스로부터 유도된 반-합성 마크롤라이드 트리엔 항생제이다. 조타롤리무스는 이의 전구체 조타롤리무스와 유사한 T-세포 림프구 증식의 강력한 억제제이다. 조타롤리무스는 심혈관 스텐트, 특히 약물-용리 스텐트(DES's)를 피복하여 재협착을 최소화하는 예외적인 적용이 밝혀졌다(참조: Mollison et al., 2003). 조타롤리무스는 2개의 이성체성 형태, 주요 피란(10 위치에서 6-원 이성체; 1) 및 소수 옥세판 이성체(9 위치에서 7원 이성체; 2)로 존재하고, 이들 둘 다 N-1 이성체이다(참조: Mollison, 2000). 라파마이신의 다른 화학적 변형이 시도되어 왔다. 이들은 라파마이신의 모노- 및 디-에스테르 유도체(참조: Caufield, 1992), 라파마이신의 27-옥심(참조: Failli, 1992a); 라파마이신의 40-옥소 유사체(참조: Caufield, 1991); 바이사이클릭 라파마이신(참조: Kao, 1992a); 라파마이신 이량체(Kao, 1992b); 라파마이신의 실릴 에테르(참조: Failli, 1992b); 및 아릴설포네이트 및 설파메이트(참조: Failli, 1993)의 제조를 포함한다. 이의 항진균성, 면역억제, 및 항-종양 활성 이외에, 시롤리무스는 동물 모델에서 신생내막 증식 뿐만 아니라 사람에서 재협착 속도를 감소시킨다. 시롤리무스는 또한 소염성 효과, 류마티스 관절염의 치료용 제제로서 이의 선택성을 뒷받침하는 특성을 나타낸다. 시롤리무스의 유사체, 예를 들면, 에베롤리무스 및 특히 조타롤리무스로 피복된 스텐트는 임상연구에서 재협착을 방지하는데 효과적이다. 스텐트 및 이식가능한 의학적 장치 스텐트는 여러가지 질환 및 상태, 특히, 죽상경화 질환으로 인한 혈관 또는 관 직경의 심각한 감소를 치료하기 위해 사용되고, 종종 혈관성형술 후 사용된다. 동맥에서 종종 사용되는 동시에, 스텐트는 또한 정맥, 담관, 식도, 기관, 대형 기관지, 요관, 및 요도를 포함하는 다른 구조에서 사용될 수 있다. 스텐트는 영국 치과의사 찰스 스텐트(the English dentist Charles Stent, 1845-1901)의 혁신이다. 유해한 관내강 협착의 치료에 유용한 동시에, 의학적 모순의 경우에서 혈관 스텐트는 또한 이들이 사용되어 치료되는 상태를 재발시키는 위험이 있다. 스텐트는 관내강 내 두꺼운 내피 조직-신생내막의 발달을 야기할 수 있다. 발달 정도는 다양할 수 있고, 신생내막은 (성장하여) 혈관 내강을 폐쇄시킬 수 있고, 이는 재협착의 한 유형이다. 시롤리무스 (라파마이신)(VI) 조타롤리무스의 이전의 합성 몰리슨(Mollison)은 조타롤리무스를 시롤리무스로부터 생성시키는 몇몇 방법을 나타내었다[참조: Mollison, 2000]. 예를 들면, 시롤리무스의 C-40 히드록시는 트리플레이트의 형성으로 활성화되고, 이어서, 트리플레이트는 칼럼 크로마토그래피로 정제된다. 트리플레이트의 정제 동안, 활성화된 중간체 몇몇은 크로마토그래피 동안 물의 존재 때문에 시롤리무스 및 이의 에피머인 에피-시롤리무스로 되돌아간다. 이어서, 정제된 트리플레이트를 제2 단계에서 테트라졸과 반응시켜 시롤리무스의 40-에피-테트라졸 유도체, 즉, 조타롤리무스를 생성한다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 그러나, 이러한 정제에도, 최종 생성물은 시롤리무스 및 에피-시롤리무스 불순물을 함유할 수 있다.