선택성 １１β-ＨＳＤ１ 저해제로서의 ２-아다만틸우레아유도체 document_id A220623065347

하이드록시스테로이드 디하이드로게나제(hydroxysteroid dehydrogenase; HSDs)는 스테로이드 호르몬을 이의 불활성 대사산물로 전환시킴으로써 스테로이드 호르몬의 점유 및 활성화를 조절한다. 최근의 검토내용에 대해서는, 문헌(Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001 , 268: 4113-4125)를 참조한다. 수많은 부류의 HSDs가 존재한다. 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제(11β-HSDs)는 활성 글루코코르티코이드(코르티솔(Cortisol) 및 코르티코스테론 등), 및 이들의 불활성 형태의 상호전환에 촉매작용한다. 아이소형(isoform) 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1)은 간, 지방 조직, 뇌, 폐 및 다른 글루코코르티코이드 조직에서 널리 발현되는 반면에, 아이소형 2 (11β-HSD2) 발현은 신장, 장 및 태반과 같은 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체를 발현하는 조직으로 제한된다. 이 때, 11β-HSD2의 저해는 고혈압과 같은 심각한 부작용과 관련된다. 과도한 코르티솔은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia), 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하는 다수의 장애와 관련된다. 11β-HSD1 저해제를 투여하면 표적 조직에서 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드의 수준이 감소되고, 이에 의해 과량의 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드 효과가 감소된다. 따라서, 11β-HSD1는 글루코코르티코이드 작용 감소에 의해 완화될 수 있는 다수의 장애와 관련 있는 잠재적인 치료 표적이다. 따라서, 11β-HSD1의 저해가, 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 이상지질혈증과 같은, 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드에 의해 매개된 질환을 예방, 치료 또는 조절하기 위해 사용될 수 있다. 코르티솔 수준을 저하시키는 것과 같이 뇌에서 11β-HSD1 활성을 저해하는 것은 또한, 불안, 우울, 인지 장애(cognitive impairment) 또는 연령-관련 인지 기능장애를 치료하거나 또는 줄이기 위해 유용할 수 있다(Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376). 코르티솔은 중요하고 그리고 잘 알려져 있는 항-염증 호르몬이며, 이는 또한 인슐린 감도가 감소되도록, 간에서 인슐린 작용에 대한 길항제로서 작용하여, 간에서 글루코오스의 수준이 상승되고 그리고 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)가 증가되도록 한다. 이미 손상된 글루코오스 내성(glucose tolerance)을 갖는 환자는 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔이 존재하면 타입 2 당뇨병 발병의 가능성이 더 커진다(Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). 또한, 11β-HSD1는 간에서 글루코오스 생산의 그리고 국소 글루코코르티코이드 효과의 조절에 중요한 역할을 하는 것이 잘 입증되어 왔다(Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692). 문헌(Walker, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159)에서, 비-특이적 11β-HSD1 저해제 카르베녹솔론(carbenoxolone)의 투여로 인간의 간 인슐린 감도가 개선되게 되는 것으로 보고되었다. 또한, 당뇨병 치료에서 11β-HSD1의 가정된 작용 메커니즘이 마우스 및 래트에서 실시된 다양한 실험에 의해 지지되었다. 이러한 연구결과는, 간 글루코오스 생산에서의 두 중요한 효소, 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제(phosphoenolpyruvate carboxykinase)(PEPCK) 및 글루코오스-6-포스파타제(G6Pase)의 활성 및 mRNA 수준이 11β-HSD1 저해제의 투여시에 감소되었다는 것을 보여주었다. 또한, 혈당 수준 및 간 글루코오스 생산은 11β-HSD1 녹아웃(knockout) 마우스에서 감소되는 것으로 보였다. 이러한 쥐의 녹아웃 모델을 사용하여 수집된 추가 데이터를 통해 또한, 기초 수준의 PEPCK 및 G6Pase는 글루코코르티코이드와 독립적으로 조절되므로, 11β-HSD1의 저해가 저혈당증을 유발하지 않을 것으로 확인된다(Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929). 따라서, 치료적 유효량의 11β-HSD1 저해제를 투여하는 것은 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM, 타입 2 당뇨병) 증상의 치료, 조절 및 완화에 효과적이고, 그리고 치료적 유효량의 11β-HSD1 저해제를 규칙적으로 투여하는 것은 당뇨병, 특히 인간에서의 당뇨병 발병을 지연시키거나 또는 예방한다. 상승된 수준의 코르티솔의 효과는 또한 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome)을 갖는 환자에게서 관찰되며, 이는 혈류 내에 고도 수준의 코르티솔을 특징으로 하는 대사 질환이다. 쿠싱 증후군 환자는 종종 NIDDM이 발병된다. 과도 수준의 코르티솔은 비만과 관련있으며, 아마도 간 글루코네오제네시스 증가에 기인한다. 복부 비만은 글루코오스 내성, 당뇨병, 고인슐린혈증, 고트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia), 및 고혈압, VLDL 상승 및 HDL 감소와 같은, 대사 증후군의 다른 인자와 밀접하게 관련 있다(Montague et al., Diabetes, 2000, 49: 883-888). 전-지방세포(pre-adipocyte)(기질 세포)에서 11β-HSD1는 지방세포로의 분화 속도를 감소시키는 것으로 또한 보고되었다. 이는 망 지방 저장소(omental fat depot)의 팽창 감소(아마도 축소)에 이르게 하는 것으로 예상되며, 이는 중심 비만을 감소시킬 수 있다(Bujalska et al., Lancet 1997, 349: 1210-1213). 따라서, 효과적인 양의 11β-HSD1 저해제를 투여하는 것은 비만의 치료 또는 조절에 유용하다. 11β-HSD1 저해제를 사용한 장기간 치료는 또한, 특히 환자가 조절된 식이 및 운동과 병행하여 11β-HSD1 저해제를 사용하는 경우, 비만 개시를 지연시키거나 또는 예방하기에 유용하다. 인슐린 내성을 감소시키고 그리고 혈청 글루코오스를 정상 농도로 유지함으로써, 본 발명의 화합물은 또한, 대사 증후군, 비만, 반응성 저혈당증 및 당뇨병 이상지질혈증을 포함하는, 타입 2 당뇨병 및 인슐린 내성을 수반하는 이상의 치료 및 예방에 유용성을 갖는다. 성숙한 지방세포에서 11β-HSD1를 저해하면 플라스미노겐 활성인자 저해제 1(plasminogen activator inhibitor 1)(PAI-1)의 분비가 감소될 것으로 기대되며, 이는 문헌(Halleux et al., J; Clin. endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105)에 보고된 바와 같이, 독립적인 심혈관 위험 인자이다. 또한, 글루코코르티코이드 활성 및 특정 심혈관 위험 인자 간에 상관관계가 존재하는 것으로 보였다. 이는, 글루코코르티코이드 효과 감소가 특정한 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 유익할 것으로 제안한다(Walker et al., Hypertension 1998, 31 : 891-895; 및 Fraser et al., Hypertension 1999, 33: 1364 1368). 고혈압 및 이상지질혈증이 아테롬성 동맥경화증의 발병을 초래하고 그리고 11β-HSD1 활성의 저해 및 코르티솔의 양 감소가 고혈압의 치료 또는 조절에 유익하므로, 본 발명의 치료적 유효량의 11β-HSD1 저해제를 투여하는 것은 또한 아테롬성 동맥경화증 발병의 치료, 조절 또는 지연, 또는 아테롬성동맥경화증의 예방에 특히 유익할 수 있다. 11β-HSD1는 식욕 조절 과정에도 관련되었고, 그리고 따라서 체중-관련 장애에서 부가적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 부신제거술(adrenalectomy)은 음식 섭취 및 시상하부 뉴로펩티드 Y 발현을 모두 증가시키는 절식의 효과를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이는, 글루코코르티코이드가 음식 섭취를 촉진하는 역할을 한다는 것과 뇌에서 11β-HSD1를 저해하면 포만감을 증가시킬 수 있고, 따라서 음식 섭취가 감소하게 된다는 것을 제시한다(Woods et al., Science 1998, 280: 1378-1383). 11β-HSD1의 조절과 관련 있는 또다른 가능한 치료 효과는 다양한 췌장 자양물(pancreatic aliments)과 관련된 효과이다. 쥐의 췌장 β-세포에서 11β-HSD1를 저해하면 글루코오스 자극된 인슐린 분비가 증가하는 것으로 보고되어 있다(Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841- 34844). 이는, 글루코코르티코이드로 인해 생체 내 췌장 인슐린 방출이 감소되는 것으로 이전에 밝혀졌던 이전의 발견을 따른다(Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). 따라서, 11β-HSD1의 저해는 지방 감소 및 간에 예상된 효과 이외에 당뇨병 치료에 다른 유리한 효과를 낳을 것으로 생각된다. 뇌에서의 과도한 수준의 코르티솔은 신경독의 효력증가(potentiation)를 통해 뉴런 손실 또는 기능장애를 일으킬 수도 있다. 유효량의 11β-HSD1 저해제를 투여하면, 노화와 관련된 인지 장애 및 뉴런 기능장애가 감소, 완화, 조절 또는 예방된다. 인지 장애는 노화 및 뇌에서의 과도한 수준의 코르티솔과 관련되었다(J. R. Seckl 및 B. R. Walker, Endocrinology, 2001 , 142: 1371 1376, 및 본 명세서에 인용된 참조문헌 참조). 11β-HSD1는 또한 뇌에서의 글루코코르티코이드 활성을 조절하고 그리고 따라서 신경독성에 기여한다(Rajan et al., Neuroscience 1996, 16: 65-70; Seckl et al., Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99). 스트레스 및/또는 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있고(de Quervain et al., Nature 1998, 394: 787-790), 그리고 알려지지 않은 결과는 비-특이적 11β-HSD1 저해제로 처리된 래트에서 기억력이 상당히 향상되는 것으로 나타낸다. 이러한 보고서는, 뇌에서의 글루코코르티코이드의 알려진 효과에 추가하여, 뇌에서 11β-HSD1를 저해하면 불안, 우울 및 관련 이상에 대해 긍정적인 치료 효과를 가질 수 있다는 것을 제시한다(Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23: 99-103). 11 β-HSD1는 해마 세포에서 11-디하이드로코르티코스테론을 코르티코스테론으로 불활성화하고 그리고 키나제 신경독성을 효력 증가할 수 있어, 연령-관련 학습 장애(age-related learning impairment)를 일으킨다. 따라서, 11β-HSD1의 선택성 저해제는 연령에 따른 해마 기능 감소에 대해 보호하는 것으로 생각된다(Yau et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721). 따라서, 인간 뇌에서 11β-HSD1를 저해하면, 인지 장애, 우울, 및 식욕 증가와 같은, 뉴런 기능 상의 유해한 글루코코르티코이드-매개 효과에 대해 보호될 것으로 추측된다. 또한, 11β-HSD1는, 글루코코르티코이드가 면역계를 억제한다는 일반적인 인식에 기초한 면역조절 역할을 하는 것으로 생각된다. 면역계 및 HPA(hypothalamic-pituitary-adrenal) 축 간에 동적 상호작용이 있는 것으로 알려져 있고(Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), 그리고 글루코코르티코이드는 세포-매개 반응 및 체액 반응 간의 균형을 돕는다. 스트레스에 의해 유도될 수 있는, 글루코코르티코이드 활성 증가는 체액 반응과 관련 있고, 그리고 이와 같이, 11β-HSD1를 저해하면 세포-계 반응 쪽으로 반응을 이동시킬 수 있다. 결핵, 나병 및 건선과 같은 특정 질환 상태에서, 그리고 심지어 과도한 스트레스의 상태 하에서, 고도의 글루코코르티코이드 활성은 면역 반응을 체액 반응으로 이동시키며, 이 때 사실상 세포계 반응이 환자에게 보다 유리할 수 있다. 11β-HSD1 활성 저해 및 부수적인 글루코코르티코이드 수준 감소는 다른 한편으로 면역 반응을 세포계 반응 쪽으로 이동시킨다(D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, 및 G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). 이 때, 11β-HSD1 저해의 대안적 유용성은 면역화와 관련있는 일시적인 면역 반응을 보강하여, 세포계 반응이 얻어지는 것을 보장하도록 한다. 글루코코르티코이드 표적 수용체의 그리고 HSD의 수준은 녹내장에 대한 감수성(susceptibility)과 관련있다(J. Stokes et al., Invest. Ophthalmol. 2000, 41 : 1629-1638). 또한, 11β-HSD1의 저해 및 안내 압력 저하 간의 관련성이 최근 보고되었다(Walker et al., poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego). 비특이적 11β-HSD1 저해제 카르베녹솔론을 투여하면 일반 환자의 20%까지 안내 압력이 감소하는 것으로 나타났다. 눈에서, 11β-HSD1는 각막 상피, 각막의 비-색소(non-pigmented) 상피(방수 생성(aqueous production)의 부위), 모양체근, 및 홍채의 괄약근 및 확장근의 기본 세포에서 전적으로 발현된다. 대조적으로, 떨어져 있는 동종효소(distant isoenzyme) 11-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 2("11β-HSD2")는 비-색소 모양체 상피 및 각막 내피에서 고도로 발현된다. 어떤 HSD도 섬유주 그물세공(trabecular meshwork)에서 발견되지 않았고, 이는 배수 부위이다. 따라서, 11β-HSD1은 방수 생성에 역할을 하는 것으로 제시되고 그리고 11β-HSD1 활성을 저해하는 것은 녹내장의 치료에서 안내 압력을 감소시키기에 유용하다. 글루코코르티코이드는 또한 골격 발달 및 기능에 필수적인 역할을 하지만 과도하게 존재하는 경우 이러한 발달 및 기능에 불리하다. 글루코코르티코이드-유도된 뼈 손실은, 문헌(C. H. Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162: 371 379)에 보고된 바와 같이, 골아세포 증식 및 콜라겐 합성의 억제로부터 부분적으로 유래한다(C. H. Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162: 371 379). 골 결절(bone nodule) 형성에 미치는 글루코코르티코이드의 해로운 효과가 카르벤옥솔론의 투여로 감소될수 있는 것으로 보고되었으며, 이는 비-특이적인 11β-HSD1 저해제이다(C. G. Bellows et al., Bone 1998, 23: 119-125). 부가적인 보고서에는, 11β-HSD1으로 인해 파골세포에서 활성 글루코코르티코이드 수준이 증가될 수 있고 그리고 따라서 골 흡수가 증가될 수 있다고 제시된다(M. S. Cooper et al., Bone 2000, 27: 375- 381). 이 데이터는, 11β-HSD1의 저해가, 병렬로 작용할 수 있는 하나 이상의 메커니즘을 통해 골다공증에 대해 유리한 효과를 가질 수 있다고 제시한다. 11β-HSD1 저해제는, 예를 들어 WO0410629, WO03065983, WO04089896, WO04089380, WO04065351, WO04033427 또는 WO04041264로부터 알려져 있다. 그러나, 2-아다만틸우레아 유도체는 활성 11β-HSD1 저해제로서 개시되어 있지 않다. 아다만틸우레아 유도체는 예를 들어, US4349552 또는 WO03078400에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 공개문헌의 개시내용은 본 발명의 2-아다만틸우레아 유도체를 포함하지도 않고 11β-HSD1 저해제로서 개시된 화합물의 용도를 포함하지도 않는다. 따라서, 유리한 치료제의 필요성이 계속됨에 따라, 본 발명의 바람직한 목적은 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울, 고혈압 등과 같은 질환의 치료를 위한 신규한 약제학적 활성 화합물을 제공하는 것이었다. 본 출원에서 어떤 참조문헌을 인용하는 것은, 참조문헌이 본 출원의 종래 기술임을 인정하는 것은 아니다.