신규의 하이드로겐 설페이트 염 document_id A220623065412

성장인자 수용체 및 단백질 키나제를 통한 세포 신호전달 (signaling)은 세포 성장, 증식 및 분화의 중요한 조절자이다. 정상적인 세포 성장에서, 수용체 활성화를 통한 성장인자 (즉, PDGF 또는 EF 등)는 MAP 키나제 경로를 활성화시킨다. 정상적이고 제어되지 않은 세포 성장에 포함되는 가장 중요하고 가장 잘 이해된 MAP 키나제 경로 중의 하나는 Ras/Raf 키나제 경로이다. 활성 GTP-결합된 Ras는 Raf 키나제의 활성화 및 간접적인 인산화를 야기한다. 그 후, Raf는 두 개의 세린 잔기 (MEK1의 경우에 S218 및 S222 및 MEK2의 경우에 S222 및 S226) 상에서 MEK1 및 2를 인산화시킨다 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332:417-431). 활성화된 MEK는 그 후에 그의 유일한 공지된 기질인 MAP 키나제 ERK1 및 2를 인산화시킨다. MEK에 의한 ERK 인산화는 ERK1의 경우에는 Y204 및 T202 상에서, ERK2의 경우에는 Y185 및 T183 상에서 일어난다 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332:417-431). 인산화된 ERK는 이량체화된 다음에, 핵으로 전좌하여 여기에서 축적된다 (Khokhlatchev et al., Cell 1998 93:605-615). 핵에서, ERK는 핵 수송, 신호 변환, DNA 복구, 뉴클레오좀 조립 및 전좌, 및 mRNA 프로세싱 (processing) 및 번역을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 몇 개의 중요한 세포 기능과 관련된다 (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6:1343-1354). 전체적으로, 성장인자에 의한 세포의 처리는 증식, 및 일부의 경우에 분화를 야기하는 ERK1 및 2의 활성화를 유도한다 (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74:49139). 증식성 질병에 있어서, ERK 키나제 경로에 관여하는 성장인자 수용체, 하류 신호전달 단백질, 또는 단백질 키나제의 유전적 돌연변이 및/또는 과발현은 조절되지 않는 세포 증식 및, 결국에는 종양 형성을 유도한다. 예를 들어, 일부의 암은 성장인자의 연속적인 생산에 기인한 이 경로의 연속적 활성화를 야기하는 돌연변이를 함유한다. 그 밖의 다른 돌연변이는 활성화된 GTP-결합된 Ras 복합체의 불활성화에 있어서 결함을 유도하여 다시 MAP 키나제 경로의 활성화를 야기할 수 있다. Ras의 돌연변이된 종양원성 형태는 결장암의 50％ 및 췌장암의 003e#90％뿐만 아니라 다수의 다른 유형의 암에서 발견된다 (Kohl et al., Science, 1993, 260:1834-1837). 최근에, bRaf 돌연변이가 악성 흑색종의 60％ 이상에서 확인되었다 (Davies, H., et al., Nature 2002, 417:949-954). bRaf에서의 이들 돌연변이는 구성적으로 활성인 MAP 키나제 캐스케이드 (cascade)를 제공한다. 원발성 종양 샘플 및 세포주의 연구는 또한 췌장, 결장, 폐, 난소 및 신장의 암에서 MAP 키나제 경로의 구성적 또는 과활성화를 밝혀내었다 (Hoshino, R., et al., Oncogene 1999, 18:813-822). 따라서, 유전적 돌연변이로 인한 과활성 MAP 키나제 경로와 암 사이에는 강력한 상관관계가 있다. MAP 키나제 캐스케이드의 구성적 또는 과활성화는 세포 증식 및 분화에 있어서 중추적인 역할을 하기 때문에, 이 경로의 억제는 과증식성 질병에 유익한 것으로 믿어진다. MEK는 Ras 및 Raf의 하류에 위치하기 때문에 이것은 이 경로에서 주요 작용자이다. 추가로, 이것은 매력적인 치료학적 표적인데, 이는 MEK 인산화를 위한 유일한 공지된 기질이 MAP 키나제, ERK1 및 2이기 때문이다. MEK의 억제는 몇 가지의 연구에서 잠재적인 치료학적 이점을 갖는 것으로 나타났다. 예를 들어, 소분자 MEK 억제제는 누드 마우스 이종이식편에서 인간 종양성장을 억제하고 (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5(7):810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002), 동물에게서 정적 이질통을 차단하며 (WO 01/05390), 급성 골수성 백혈병 세포의 성장을 억제하는 (Milella et al., J. Clin. Invest. 2001, 108(6):851-859) 것으로 나타났다 MEK의 소분자 억제제는 공개되어 있다. 적어도 13 개의 특허출원이 지난 몇 년 동안에 출현하였다: US 5,525,625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; 및 WO 02/06213. MEK의 억제제는 또한 WO 03/077914에 기술되어 있다. 6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에톡시)-아미드 또는 "화합물 1"은 WO 03/077914에 예시되어 있으며, 이하의 구조식을 갖는다: 화합물 1은 MEK에 대한 억제활성을 가지며, 따라서 암과 같은 과증식성 질병의 치료에 유용한 것으로 나타났다. WO 03/077914는 일반적인 관점에서 여기에 기술된 화합물의 특정한 약제학적으로 허용되는 염을 기술하고 있다. 구체적으로, WO 03/077914에는 충분하게 염기성인 부분을 갖는 여기에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 산부가염을 형성할 수 있다고 언급되어 있으며, 이러한 음이온의 범위가 기술되어 있다. 유사하게, 산성 부분을 갖는 화합물의 적합한 염은 화합물을 염기성 화합물, 특히 무기 염기로 처리함으로써 형성된다. 의약에서 사용되는 약제학적으로 활성인 화합물의 형태는 적합하게는 합리적인 취급특성을 제공하고, 가공되고 제제화될 수 있는 것이다. 그러나, 정제의 용해율 및 활성성분의 생체이용율과 같은 최종 제제의 생물학적 특성이 최적화되도록 하는 것이 또한 필수적이며, 이들 다양한 모든 필요조건을 가장 잘 충족시키는 특정의 형태를 선택하는데 있어서는 종종 절충이 이루어져야 한다. 그러나, 일부의 경우에, 염은 쉽게 형성되지 않고/않거나, 아마도 낮은 pKa 값에 기인하여 안정하지 않다. pKa 값은 산 및 염기의 강도, 즉 산이 양자를 잃거나 염기에 양자가 부가되는 경향을 표현한다 (Bronsted J.N., Rec. Trav. Chim. 1923 47:718). 이것은 특히 화합물 1의 경우에 해당한다. 발명의 요약 본 발명은 화합물 1의 하이드로겐 설페이트 염 (1:1 약물:H2SO4) 및 그의 다양한 형태 (이들은 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다)를 제공한다. 염은 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이들 형태에는 무수물 형태뿐만 아니라 용매화물이 포함된다. 추가의 형태는 용매화물을 탈용매화시킴으로써 생산될 수 있다. 특정의 실시양태에서, 염은 무수물 형태이다. 추가의 관점에서, 본 발명은 과증식성 질병 또는 상태를 치료하기 위한 의약으로서 화합물 1의 하이드로겐 설페이트 염을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 관점은 과증식성 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물 1의 하이드로겐 설페이트 염의 용도이다. 본 발명의 추가의 이점 및 신규의 특징은 이하의 상세한 설명에 부분적으로 언급되어 있으며, 부분적으로는 이하의 명세서를 검토함으로써 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백하게 되거나, 본 발명을 실시함으로써 터득될 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 첨부된 특허청구범위에 지적된 수단, 조합, 조성물 및 방법을 이용함으로써 실현되고 달성될 수 있다.