세포독성이 감소된 알킬 인지질 유도체 및 이의 용도 document_id A220623065429

물질 부류로서 알킬 인지질(APL)은 다양한 의학적 적응증의 치료에 유리하게 사용될 수 있는 특성을 갖고 이러한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 수 십년 동안 알려져 왔다. 상이한 효과 및 예시화된 알킬 포스포콜린의 용도에 대한 포괄적인 리뷰는 문헌[참조: Drugs of Today, Vol. 34, Suppl. F, 1998]에 기재되어 있다. 알킬 인지질, 이의 다양한 용도 뿐만 아니라 관련 적응증(각각의 표준적인 치료법을 포함)에 대한 추가의 문헌은 하기를 포함한다. 제EP　0　108　565호에는 항신생물 특성을 갖는 알킬 포스포콜린이 청구되어 있다. 제WO　87/03478호에는 항종양 약제로서 유용한 알킬 인지질이 기재되어 있다. 제US　5,219,866호에는 암의 치료에 유용한 옥타데실-[2-(N-메틸피페리디노)-에틸]-포스페이트 뿐만 아니라 이의 제조 방법이 기재되어 있다. 제US　6,172,050호, 제US　6,479,472호 및 제EP　0　579　939호에는 모두 특정한 인지질 유도체 및 치료제, 특히 종양에 대한 이의 사용 방법이 기재되어 있다. 제US　5,449,798호 및 제US　5,958,906호는 항신생물제로서 작용하는, 제5 그룹의 더 높은 원소를 함유하는 인지질 유도체에 관한 것이다. 제US　6,093,704호에는 알킬 포스포콜린, 예를 들면, 밀테포신의 잠재적인 부작용을 감소시켜주는 완화 종양 치료법에서 도파민 수용체 길항제의 용도가 기재되어 있다. 제WO 2004/012744호는 항종양제와 병용되는 알킬 포스포콜린의 용도에 관한 것이다. 제EP　0　108　565호에는 그 중에서 특히 항진균성을 갖는 알킬 포스포콜린이 청구되어 있다. 루(Lu) 등은 천연 비스포스포콜린 이를바콜린 및 이의 합성 아날로그의 항진균제로서의 용도를 기재하고 있다[참조: Lu Q et al., J. Nat. Prod. 1999, 62(6):824-828]. 가넨드렌(Ganendren)과 동료들은 진균 병원체 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)로부터의 포스포리파제의 억제제로서의 인지질 성분에 대해 구조적 유사성을 갖는 화합물에 대해 연구하였다[참조: Ganendren R et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48(5):1561-1569]. 마오파키 엠(Koufaki M) 등은 알킬 및 알콕시에틸 인지질을 종양의 치료를 위한 항신생물제로서 기재하고 있다[참조: Koufaki et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2609-2614]. 콘스타티노브(Konstatinov) 등은 선택된 알킬인지질의 작용의 아폽토틱 모드(apoptotic mode)를 설명한다[참조: Konstatinov et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1998, 41:210-216]. 엔젤(Engel) 등은 항종양 약제로서 페리포신의 약리학적 활성을 논의한다[참조: Engel et al., Drugs of the Future 2000, 25(12):1257-1260]. 제WO　00/33917호에는 밀테포신 또는 페리포신을 함유할 수 있고 종양 치료에 사용될 수 있는 리포솜을 기반으로 한 제제가 기재되어 있다. 제EP　0　284　395호에는 신규한 혈압을 낮추기 위한 신규한 글리세롤 유도체 및 항고혈압제가 기재되어 있다. 안드레센(Andresen)과 동료들은 종양 조직에서 포스포리파제 A2에 의해 특히 방출되는 합성 항암 에테르 리피드의 생물학적 활성을 연구하였다[참조 Andresen TL et al., J. Med. Chem. 2005, 48:7305-7314]. 원생생물 질병은 전세계적으로 광범위하게 지속되어 왔다. 대부분의 이들 질병에 대한 치료법이 유효하지 않다. 리슈마니아증 및 샤가스병은 당해 질병 부류의 두 주요 구성원이다. 리슈마니아증은 매년 치명적인 숫자의 관점에서 WHO의 잊혀진 질병 목록에 3위를 차지한다. 매년 60,000건의 죽음이 말라리아에 의한 것이며, 결핵은 더 많은 수의 희생자를 야기한다. 전세계적으로 350,000,000명의 사람들이 위험에 처해있고 최근 12,000,000명의 사람들이 감염된 것으로 추정된다. 당해 질병은 88개국의 신대륙와 구대륙에서 발견되고, 대부분의 감염된 사람들은 인도, 방글라데시, 브라질 및 수단에 살고 있다. 매년, 신규한 1,000,000 내지 1,500,000건이 보고된다. 질병 부담(DALY burden)은 WHO/TDR에 의하면 남성의 경우 860,000이고, 여성의 경우 1,200,000으로 보고된다. 리슈마니아증은 모래 파리(플레보토무스 종(Phlebotomus　sp.) 및 루트조마이아 종(Lutzomyia　sp.))로부터 전염되는 리슈마니아(Leishmania) 속의 원생생물에 의해 유발된다. 두 가지 형태의 질병이 존재한다. 내장 리슈마니아증은 가장 위험한 형태이고, 치료되지 않는 경우 6 내지 12개월 사이에 사망을 야기한다. 피부 리슈마니아증이라 불리는 다른 형태는 피부에 손상을 야기하고, 치료되지 않는 경우 궤양을 유발한다. 피부가 치유되지 않는 경우, 신체와 얼굴에 흉터가 발생한다. 치료되지 않은 리슈마니아증의 가능한 합병증은 궤양의 2차 감염 및 얼굴 피부 및 점막 부위의 붕괴를 야기할 수 있는 점막표피성 형태의 발달이다. 내장 형태는 구대륙(리슈마니아 종; 엘 도노바니(L.　donovani), 엘 인판툼(L.　infantum)) 및 신대륙(엘 샤가시((L.　chagasi))에서 발견된다. 이는 서브인도 대륙(subindian continent)(인도, 방글라데시 및 네팔), 일부 동아프리카(수단 및 에티오피아) 및 일부 남아메리카(브라질 및 콜롬비아)에서 발생한다. 높은 사망율로 매년 500,000건의 신규한 것이 발생한다. 내장 리슈마니아증은 열, 체중 감소 및 비장과 간의 비대와 관련이 있다. 치료되지 않는 경우 치명적인 경향이 있다. 피부 형태는 두 세계에 널리 분포한다. 구대륙에서, 리슈마니아 메이저(Leishmania major) 및 리슈마니아 트로피카(Leishmania tropica)가 주요 병원체이다. 리슈마니아 메이저는 농촌 지역에서 발견되는 반면, 리슈마니아 트로피카는 도시 지역에서 발견된다. 주요 국가는 아프가니스탄, 파키스탄 및 중동 전체, 특히 이란, 이라크, 시리아 및 사우디아라비아이다. 최근, 흉터 및 고통스러운 궤양이 생명을 위협하지 않는 것으로 간주되기 때문에 환자들이 치료되지 않은 상태로 떠나는 경향이 있다. 그러나, 일단 사태를 두고 보자는 식의 최근 치료법은 그로 인해 높은 위험도의 부작용이 있는 것으로 보인다. 신대륙에서는 상황이 보다 위험하다. 피부 리슈마니아증을 겪고 있는 환자는 얼굴 부분에 고통스럽고 외관이 손상되는 파괴를 야기하는 점막피부 형태가 발달할 수 있다. 당해 질병은 중아메리카 및 남아메라카 모두에 걸쳐 발견되고, 중점적인 부분은 베네수엘라, 페루, 볼리비아 및 과테말라이다. 최근 표준 치료법은 병원에서 비경구적으로 제공되고 높은 독성을 갖는다. AIDS 및 기타 면역억제 상태, 예를 들면, 영양실조는 위험성을 증가시킨다. 사실, 내장 리슈마니아증이 유행하는 많은 국가에서 AIDS 및 영양실조가 또한 빈번히 발생한다. 최근 치료 선택권은 제한되어 있다. 50년대부터 비경구 안티몬 화합물(나트륨 스티보글루카난트, SSG, 펜토스탐(PentostamTM) 및 메글루민 스티보글루카나트 글루칸티메(GlucantimeTM))은 리슈마니아증의 표준적인 치료법이었다. 부작용은 매우 심각하고, 구토, 메스꺼움, 설사 및 식욕감퇴를 포함한다. 크레아틴 수치를 관찰하여야 하고, ECG 수치를 치료 과정 전체 동안 모니터링하여야 하며, 규칙적인 ECG 모니터링이 필요하다. 대안적이고 제2 라인 치료인 암포테리신 B는 내성이 존재하지 않는다는 잇점을 갖는다. 그러나, 입원 기간 동안의 높은 비용 이외에, 약값이 보다 비싸다. 부작용은 추가의 약물-유도된 열과 함께 유사하게 심각하고, 약물은 오직 내장 리슈마니아증에 대해서만 인증되어 있다. 부작용을 극복하기 위한 추가의 대안은 리포솜 암포테리신 B의 사용이다. 약물 파로모마이신은 최근 임상 단계 III 시도 중이고, 95%의 건에서 효과가 있으며 경구적이고 보다 장기적인 입원 기간이 필요한 모든 치료에 대해서 일반적으로 견딜만한 것으로 보고되었다. 리슈마니아증에 비해, 샤가스병은 보다 많은 문제가 있다. 소위 아메리카 트리파노소마증(아메리카 트리파노소마증)이라 불리는 샤가스병은 기생충 원생생물인 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 의해 유발된다. 남아메리카 및 라틴아메리카의 21세기 풍토병이다. 최근 16,000,000 내지 18,000,000명의 사람들이 감염되고, 100,000,000명의 사람들이 위험에 노출되어 있다. 상기 질병은 흡혈 곤충을 통해 감염되고, 기생충은 위 내 경로를 통해 전달되는 반면, 공충은 이의 희색자의 혈액을 흡입한다. 사람에서, 상기 질병은 급성 단계로 시작한 다음, 장기간의 만성 단계가 뒤따른다. 급성 단계에서, 이는 때때로 열, 림프절의 팽창, 간과 비장의 비대 뿐만 아니라 국소적인 염증과 연관된다. 급성 단계에서 모두 정확하게 진단되지 않기 때문에, 감염은 치료되지 않은 상태로 머무른다. 결과적으로, 샤가스병은 기생충의 심장 금육으로의 투입, 심각한 국소적인 염증 및 만성 심장병을 특징으로 하는 만성 단계로 돌입한다. 일반적으로, 환자는 이들 심장병으로 인해 일찍 사망한다. [샤가스병에 대한 일반적인 문헌: Guzman-Bracho C, Trends Parasitol. 2001, 17(8):372-376; Roberts A et al., J. Am. Acad. Nurse Pract. 2001, 13(4):152-153; Tarleton RL et al., Parasitol. Today. 1999, 15(3):94-99; Anez N et al., Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2004, Rio de Janeiro, 99(8): 781-787; Second Report of the WHO Expert Committee, WHO technical report series 905, WHO 2002; Behbehani K, Bull World Health Organ. 1998, 76(Suppl. 2):64-67; Umezawa ES et al., Lancet. 2001, 357(9258):797-799]. 이제까지 치료 선택사항은 제한되었다. 샤가스병에 대한 오직 2가지 입증된 약물, 벤즈니다졸(라다닐(RadanilTM)) 및 니푸르티목스(람피트(LampitTM))이 존재한다. 이들은 매우 독성이 크고, 이의 용도는 상기 질병의 급성 단계로만 제한된다. 2가지 약물 중 하나 이상이 만성 단계에서 일부 효과가 있음에 대해 오직 불량한 증거만이 보고되었다. 현재, 최상의 약물은 70일 동안 체중 1kg 당 5 내지 7mg으로 제공되는 벤즈니다졸이다. 부작용은 매우 심각할 수 있고, 전문의의 즉시적인 통시가 요구된다. 보고된 매우 일반적인 부작용은 경련(발작), 저림, 얼얼함, 손 또는 발의 허약함, 피부의 적색 변색, 복부 또는 배 통증, 설사, 메스꺼움 및 구토이다. 드문 부작용으로는 열 또는 오한, 피부의 핀모양 붉은 점, 피부 발진, 목통증, 비정상적인 출혈 또는 멍, 착란, 현기증, 두통, 불안, 일시적인 기억 손실, 수면 장애, 집중의 어려움, 비정상적인 피로 또는 허약함이다. 보다 오래된 물질인 니푸르티목스는 벤즈니다졸 보다 적게 사용된다. 이는 50일 동안 체중 1kg 당 8 내지 10mg으로 제공된다. 알려진 부작용은 복부 또는 배 통증, 현기증, 두통, 식욕 감퇴, 메스꺼움, 구토, 체중 손실, 피부 발진, 오한 또는 목통증, 어색함 또는 부동성, 착란, 경련(발작), 감소된 성욕 또는 성기능, 열, 건망증, 과민성, 정서 또는 정신 변화, 근육의 허약함, 저림, 얼얼함, 손 또는 발의 허약함, 전율, 수면 장애, 안구의 조절되지 않는 앞뒤 및/또는 굴림 이동, 비정상적인 흥분, 신경질 및 동요이다. [샤가스병(표준) 치료에 대한 문헌: Coura JR et al., Mem. Inst. Oswaldo. Cruz 2002, Rio de Janeiro, 97(1): 3-24; Docampo R, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(12):1157-1164; Kayser O et al., Pharm. Unserer Zeit. 1999, 28(4):177-185; Cerecetto H et al., Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2(11):1187-1213; Urbina JA, Curr. Opin. Infect. Dis. 2001, 14(6):733-741; Paulino M et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2005, 5: 499-519; Campos RF et al., Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2005, 38(2):142-146; Garcia S et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49(4):1521-1528; Schenone H et al., Rev. M. Chile 2003; 131:1089-1090; Marcondes MC et al., Microbes Infect. 2000, 2(4):347-352; Corrales M et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49(4):1556-1560; Urbina JA et al., Int. J. Antimicrob. Agents 2003, 21(1):39-48; Maya JD et al., Biochem. Pharmacol. 2003, 65(6):999-1006; Lockman JW et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12(8):945-959]. 원생생물 질병, 특히 리슈마니아증 및 샤가스병에서 알킬 인지질의 사용이 또한 보고되어 있다. 밀테포신은 리슈마니아증의 치료에서 최근 사용된 암포테리신 B로서 높은 효과를 나타내었다. 피부 및 내장 리슈마니아증에 대한 몇몇 국가의 첫번째 경구 약물로서 등록되어 있다. 그러나, 여전히 리슈마니아증 치료의 과정에서 치료법 설계 및 효능에 대한 개선이 요구된다. 약물의 긴 물질대사 반감기 및 28일 동안 지속되는 장기간 치료법(환자에 의해 완전하게 이해되지 않을 수 있다)으로 인해 약물 내성의 발달이 발생할 수 있다는 증가된 위험이 존재한다. 알킬 인지질은 또한 임상전 시험에서 트리파노소마 크루지에 대해 생체 내 및 시험관 내 급성 단계에서 활성임을 나타내었다. [리슈마니아증 및 샤가스병에 대한 APL의 사용에 대한 문헌: Croft SL et al.,mol. Biochem. Parasitol. 2003, 126(2):165-172; Saraiva VB et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46(11):3472-3477; de Castro SL et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4:141-151; Berman J, Expert Opin. Pharmacother. 2005, 6(8):1381-1388; Bhattacharya SK et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 38(2):217-221; Jha TK et al., N. Engl. J. Med. 1999, 341(24):1795-1800; Jacobs S, N. Engl. J. Med. 2002, 347(22):1737-1738; Sundar S et al., N. Engl. J. Med. 2002, 347(22):1739-1746; Sindermann H et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 39(10):1520-1523; Soto J et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 38(9):1266-1272; Soto J et al., Clin. Infect. Dis. 2001, 33(7):E57-61; Sundar S et al., Pediatr. Infect. Dis. J. 2003, 22(5):434-438; Croft SL et al., J. Antimicrob. Chemother. 1996, 38(6):1041-1047; Santa-Rita RM et al., Acta Trop. 2000, 75(2):219-228; Sundar S et al., Lancet. 1998, 352(9143): 1821-1823; Sundar S et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1999, 93(6):589-597; Sundar S et al., Clin. Infect. Dis. 2000, 31(4):1110-1113; Lux H et al.,mol. Biochem. Parasitol. 2000, 111(1):1-14; US　5,980,915, US　6,521,879, US　6,506,393; US　2003/0216355; US　2004/0242543; Verma NK et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48(8):3010-3015; Walochnik J et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46(3):695-701; Seifert K et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(1):73-79]. 원생생물 질병, 특히 리슈마니아증 및 샤가스병으로서, 병행 치료법 접근은 오직 드문 경우에만 보고되고 있다. 밀테포신과 배합물로서 피크롤리브의 효능은 굽타(Gupta)와 동료들에 의해 기재되었다[참조: Gupta S et al., Acta Trop. 2005, 94(1):41-47]. 트리파노소마 크루지에 대한 리소인지질 아날로그 및 케토코나졸의 잠재적인 항증식성 시너지 효과는 산타-리타(Santa-Rita)와 동료실험자에 의해 논의되었다[참조: Santa-Rita RM et al., J. Antimicrob. Chemother. 2005, 55(5):780-784]. 원생생물 기생충인 트리파노소마 크루지에 대한 항증식성 리소인지질 아날로그의 작용 기작은 스테롤 생합성 억제제 케토코나졸에 의한 시험관 내 활성의 증강을 가설로 세운 리라(Lira) 등에 의해 해명되었다[참조: Lira R et al., J. Antimicrob. Chemother. 2001, 47(5):537-546]. 아라우조(Araujo)와 동료들은 벤즈니다졸과 케토코나졸의 배합이 실험적인 샤가스병 치료법의 효능을 개선시킴을 보여주었다[참조: Araujo MS et al., J. Antimicrob. Chemother. 2000, 45(6):819-824]. 카네타니/카나야 에프(Kanetani/Kanaya) 등은 장쇄 알킬포스포릴콜린의 합성 물리화학성 및 항미생물성을 기재한다. 저자는 연구된 화합물이 실제적으로는 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 항박테리아성 나타내지 않음을 보여준다. 그러나, 이들 둘은 아스퍼질러스 오리재(Aspergillus oryzae)에 대한 항진균성 효과를 나타낸다[참조: Kanetani/Kanaya F et al., Nippon Kagaku Zasshi 1984, 9:1452-1458]. 버거(Berger)와 동료들은 조양 퇴행 및 바이러스 감염된 세포에 대한 덱사데실포스포콜린의 영향을 연구하였다[참조: Berger MR et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119:541-548]. 엔쥐(Ng) 등은 일련의 비스4차 암모늄 염을 사용하여 진균성 포스포리파제와 항진균성 활성의 상관 관계를 조사하였다[참조: Ng et al., J. Med. Chem 2006, 49:811-816]. 위드머(Widmer) 등은 크립토코코시스의 마우스 모델에서 헥사데실포스포콜린의 살진균 활성을 기재한다[참조: Widmer F et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(2):414-421]. 그러나, 선행 기술에 공지된 알킬 인지질 유도체 및 이의 사용은 고유한 단점을 나타낸다. 특히, 박테리아성, 진균성, 원생생물성 및/또는 바이러스성 질병에 대한 표준적인 약물 약제(APL 및 기타)는 몇몇의 단점, 예를 들면, 표적이 되는 미생물의 내성, 적용되는 화합물의 높은 독성으로 인한 심각한 부작용 및 장기간의 치료 과정을 포함한다.