가용성 ＣＥＡ에 대한 내성을 가지는 약학적 조성물 document_id A220623065458

CEA는 태아의 시기에 발현되는 종양태아성 항원이고, 건강한 성인에서는 나타나지 않으며, 암에서 재발현된다는 가설을 세웠다. 그러나, CEA는 정상의 성인 조직에서도 발현된다. 예를 들어, 쓸개 당단백질, CEA, 비 특이적 교차 반응 항원 및 CEA 유전자 군 구성원 2는 정상의 인간 결장에서 발현되며, 특히 창자 루멘과 면하는 성숙한 원주 상피 세포 및 움 입(crypt mouth)에서 고도로 분화된 세포에서 발현된다(Frangsmyr 등, Cancer Res. 55 (1995), 2963-2967; Frangsmyr 등, Tumor Biol. 20 (1999), 277-292). 보다 구체적으로, 이들 단백질은 자유로운 관강내 표면(luminal surface)을 라이닝하는 성숙한 결장 세포의 브러시 보더 당질층에 국부화된다. 쓸개 당단백질, CEA 및 비 특이적 교차 반응 항원은 또한 상피 기원의 다수의 종양에서 발현된다(Hammarstrom, Sem. Cancer Biol. 9 (1999), 67-81 ; Shively and Beatty CRC Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2 (1985), 355-399). 이미 1970 년대 말 및 1980년대 초에, CEA는 직장 및 기타 상피 종양의 방사성면역화(radioimmunolocalization)에 대한 선호되는 타겟 항원이 되었다. 이는 CEA가 95%의 위장관 및 췌장암에서 과발현될 뿐 아니라, 대부분의 소세포 및 비소세포 폐 암종에서도 과발현된다는 사실에 기인한다. 이는 또한 유방암종 및 두경부의 편평세포 암종에서 발현된다(Primus 등, Cancer 42 (1978), 1540-1545). 사실상, CEA는 가장 광범위하게 사용되는 임상적 종양 마커 중 하나이다. 이는 또한 직장 및 일부 기타 암에 대한 혈청 종양 마커로서 사용되는데, 그 이유는 안정성, 정상의 성인 조직에서 극도로 제한된 발현 및 상피 기원 종양에서의 높은 발현 때문이다. 건강한 개인에서는 대량의 CEA가 결장에서 생성된다. 이는 성숙한 원주 세포의 정점의 표면으로부터 창자 루멘으로 방출되며, 분변(feces)과 함께 사라진다. 따라서, 통상적으로 건강한 개인의 혈액에서 극히 적은 수준만이 관찰된다. 예컨대, 건강한 개인의 혈액에서 CEA 수준은 2μg/l 미만이다. 반대로, 직장 및 기타 암종을 가진 환자로부터의 혈청 중 CEA 수준은 2000μg/l을 넘는 범위까지 증가한다(Thomson 등, PNAS 64 (1969), 161-167). 특히, 진행성, 악성, 또는 말기 단계 상피 종양은 높은 혈청 농도의 가용성 CEA를 빈번하게 동반한다(Fletcher; Ann. Intern. Med. 104 (1986), 66-73). CEA를 포함하는 형질 막으로부터의 성분은 형질-막 유래 소수포(vesicles)로서 표면으로부터 계속적으로 벗겨지는 것으로 알려져 있고(Taylor and Black, J. Natl. Cancer Inst. 74 (1985), 859-866; Sack 등, J Clin Invest. 82 (1988), 586-93), 이는 림프 및 혈관을 흘러서 혈액 중에서 소실된다. 종양 크기가 증가함에 따라, 더 많은 CEA가 혈액 내에 축적될 것이다. 종양 마커로서 혈청 CEA 편향(determination)의 주 사용은 결장암의 수술 후 감시에 있다. 증가한 CEA 수준은 각각, 환자의 81 % (Minton 등, Cancer 55 (1985), 1284-1290) 및 89% (Wanebo 등, Surg. Gynecol. Obstet. 169 (1989), 479-487)에서 재발 질환의 제1 징후였다. 혈청 CEA 수준은 또한 예후인자 인디케이터로서도 사용될 수 있다(Mulcahy and Benson, Curr. Oncol. Rep. 1 (1999), 168-172). 많은 상피암에서 그 과발현 때문에, CEA는 종양 마커로서 사용될 뿐만 아니라, 항암 치료에 대한 타겟으로서도 사용될 수 있다. 예를 들어, 위장관암은 인간 상피 종양의 많은 부분을 차지하며, 2001년 미국에서는 21,700의 신규 케이스의 위암 및 135,400건의 신규 케이스의 직장암이 추산된다(Greenlee; CA Cancer J Clin 51 (2001), 15-36). 직장암은 제3의 가장 일반적인 악성종양이고, 남성 및 여성 모두에게서 암으로 인한 죽음을 가져오는 제3의 주된 원인이다(Ries; Cancer 88 (2000), 2398-2424). 이들 암에 대한 신규의 치료법을 발견하기 위한 시도에서, 항-CEA 모노클로널 항체는 CEA-양성 암에 대한 가능한 치료법으로서 조사되었다(Murakami 등, Immunol. Invest. 25 (1996), 23-35). 낮은 종양 로드(낮은 혈청 CEA 수준에 대응함)를 가진 환자들이 성공적으로 치료된 시도에 대한 한 예는 Behr 등에 의해 수행된 연구이다. 이러한 시도에서, 라베투주마브(labetuzumab)(라베투주마브는 항-CEA 모노클로널 항체 MN-14의 인간화된 형태임; Behr 등, Cancer, 94: 1373-1381 , (2002), 1559-64)의 131I-라벨된 변형체는 2상 시험에서 분석되었는데, 여기서 간 전이가 등록된 후 적은 양의 전이 질환을 가진 30명의 CRC 환자들은 5-플루오로우라실 및 폴린산(folinic acid), 또는 애주번트 세팅에 화학저항성(chemorefractory)을 가졌다. 131I-라벨된 라베투주마브의 단일 주사를 제공했다. 19명의 평가가능한 환자들 중, 3명은 부분적인 완화가 있었고, 8명은 15개월까지 지속적으로 적은 반응을 보였다. 애주번트 세팅에서, 9명 중 7명의 환자들은 3년 동안 질환이 없었고, 반면 대조군에서 동일한 기간 중 재발율은 67%였다. 환자들의 혈청 CEA 수준은 3.9 - 45 ng/ml 범위에 있었다(Behr 등, Cancer, 94: 1373-1381 , 2002). 낮은 CEA 혈청 수준(003c#5ng/ml)을 가진 환자에서의 다른 연구에서, 131I-라베투주마브(loc. cit.)로의 CEA 방사성-면역치료는 간에서 직장암 전이의 절제 후 생존율을 높이는 것을 나타냈다. 23명의 환자들은 40-60 mCi/m2 131I-라베투주마브의 투여량을 받았다. 5년 생존률은 각각 치료군에 대해서는 51.3%였고, 대조군에 대해서는 7.4%였다(Liersch 등, JCO, 2005, ASCO Proc, VoI 23, No 16S: 3627). 그러나, 높은 혈청 CEA 농도를 다루는 치료적인 시도는 종종 항암 반응이 낮거나, 전혀 없는 것을 초래했다. 예를 들어, 임상에서 인간화된 항-CEA 모노클로널 항체를 평가하기 위하여 수행된 임상 연구에서, MN-14의 CDR-그래프트된 버전(hMN-14; Sharkey, Cancer Res. 55 (23 Suppl) (1995) 5935s- 5945s.)은 131I로 라벨되었다. 진행된 CEA-생성 종양을 가진 19명의 환자들은 131I 라벨된 hMN-14를 받았다. hMN-14의 생체분포, 종양 타케팅, 및 약동학적 거동은 마우스 MN-14에서 본 것과 유사하였다. 그러나, 혈장 중 상승된 CEA (003e# 200 ng/ml)를 가진 환자들은 주사 후 1h 내에 복합적인 라벨된 항체의 30% 이상을 가졌다. 이들 환자들 중 일부에서, 증가된 합병증은 더 낮은 혈장 CEA를 가진 환자들에서 볼 수 있었던 것보다, 혈액으로부터 더 신속히 제거되는 항체의 향상된 대사를 초래했다(Sharkey, loc. cit.). Yu 등에 의해 수행된 또다른 제1상 임상연구에서, CEA, COL-1 (Muraro, Cancer Res. 45 (1985), 5769-80)에 대한 131I 라벨된 고-친화도 마우스 모노클로널 항체(mAb)는 위장관 악성종양을 가진 환자에게서 연구되었다. 특히, 약동학으로 혈청 CEA 및 종양 덩어리의 영향을 분석하였다. 이를 위해, 진행된 위장관 악성종양을 가진 18명의 환자들은 10 mCi/m2 내지 75 mCi/m2의 투여량으로, 131I로 라벨된 COL-1 20mg를 받았다. 혈청 CEA 수준은 6 내지 2739 ng/mL 범위였다(평균 +/- SD, 500 +/- 639). 모든 종양-관련 기관의 82%는 양성이었고, 전체의 58%는 병변이었다. 그러나, 상승된 혈청 CEA (003e# 500 ng/mL) 및 종양 벌크는 혈청 방사능의 제거와 직접적으로 관련된다는 것이 또다시 관찰되었다. 저자는 고도로 상승된, 순환하는 CEA 수준 및/또는 증가된 종양 벌크를 가진 환자들은 순환으로부터 131I로 라벨된 COL-1을 더욱 신속하게 제거하는 것으로 결론지었다(Yu 등, J. CIi. Oncol. 14 (1996), 1798-1809). 전이 위장관 암 및 직장암을 가진 환자들에서 요오드-131로 라벨된 인간화된 MN-14 항-CEA 모노클로널 항체로, Hajjar 등에 의한 연구에서 유사한 결과가 얻어졌다. 이러한 제1상 임상연구에서, 전 외부 빔 방사(prior external beam radiation) 후 또는 표준 화학요법 후의 21명의 환자들을 항체로 치료하였다. 21명의 환자들 중 7명은 인간 항-인간 항체(HAHAs)를 가졌지만, 역효과는 없었다. 어떠한 항암 반응도 관찰되지 않았다. 다시, 상승된 혈장 CEA 수준은 혈액 및 신체 전체로부터 항체의 제거를 증가시키는 것이 발견되었는데(Hajjar 등, Clin Colorectal Cancer, 2 (2002), 31-42), 이는 적어도 부분적으로 이 연구에서 관찰된 항암 반응의 결여에 대한 설명을 제공한다. 혈액 및 신체로부터의 치료적 항체의 신속한 제거 현상은 기관 손상을 방지하기 위하여 신체로부터 신속하게 제거되어야만 하는 면역 복합체의 형성의 증가로 설명될 수 있다. 이러한 연구를 수행한 암 환자들은 어떠한 치료 효과도 관찰할 수 없었는데, 이는 아마도 모노클로널 항체의 신속한 제거에 기인할 것이다. 면역 세포의 Fc 수용체에 의해 인식된 항체의 Fc 부분에 의해 대부분 매개될 치료적 모노클로널 항체의 신속한 제거 및 면역 복합체 형성에 의해 유발되는 문제점들을 회피하기 위하여, Fc 부분이 없는 항체 유도체(예를 들어, scFv 구조체) 또는 단편(예를 들어, Fab 및 Fab2 단편)이 임상에서 도입되고 분석되었다. 이러한 연구의 대부분은 종양 영상화 및 검출/위치선정에 관한 것이다. (예를 들어, Chester 등, Cancer Chemother Pharmacol, 46 (2000) Suppl: S8-12; Mayer 등, Clin Cancer Res, 6: (2000) 1711-1719; Begent 등, Nat Med, 2 참조) 극소수의 연구만이 임상에서 그러한 항체 유도체/단편의 치료적 효능을 연구하였다. 예를 들어, Francis 등(Francis, Br. J. Cancer 87(6) (2002), 600-607)에 의한 임상적 시도에서, scFv-카르복시펩티다아제 구조체의 항암 활성이 연구되었다. 이러한 제1상 임상연구에서, 항체 지시 효소 프로드러그 치료(ADEPT)가, 진행된 직장암종 또는 기타 CEA 생성 종양을 가진 환자들에서 사용되었다. 이를 위해서, 항체-효소 타겟팅 제제로서 박테리아 효소 카르복시펩티다아제(CPG2)에 연결된 CEA (A5B7)에 대한 마우스 모노클로널 항체의 F(ab)2 단편을 구성하는 A5CP과, 비스-요도(bis-iodo) 페놀 머스타드 프로드러그인 ZD2767P가 사용되었다. 그 결과, 어떠한 임상적 또는 방사성 반응도 이러한 연구에서 관찰되지 않았다. 전처리 혈청 CEA 수준은 1000 ng/ml 미만의 범위에 있다. 치료된 암 환자의 혈청 중 이러한 높은 CEA 농도는 이 연구에서 관찰된 항암 효과의 결여에 적어도 부분적으로 원인이 될 수 있다. 전술한 문제점들의 관점에서, 진행성, 악성, 또는 말기 단계의 상피 종양에 대한 효율적인 치료를 위한 수단 및 방법의 제공이 매우 기대된다.