ＦＧＦ 억제제로서의 피리미디닐 아릴 우레아 유도체 document_id A220623065464

단백질 키나제 (PK)는, 세포 단백질에서 특정한 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 인산화에 대해 촉매 작용을 하는 효소이다. 기질 단백질의 번역후 변형은 세포 증식, 활성화 및/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다. 비정상적이거나 과도한 PK 활성은 양성 및 악성 증식성 장애를 비롯한 여러 질환 상태에서 관찰되었다. 수많은 경우에서, 시험관 내 및 수많은 경우에 생체 내에서 PK 억제제를 사용함으로써 증식성 장애와 같은 질환을 치료할 수 있었다. 키나제는 크게 두 부류, 즉 세린 및 트레오닌 인산화에 대해 특이적인 키나제, 및 티로신 인산화에 대해 특이적인 키나제로 구분된다. 또한, 특정 키나제 ("이중 특이성" 키나제로 지칭됨)는 세린/트레오닌 잔기 뿐만 아니라 티로신 잔기도 인산화시킬 수 있다. 또한, 단백질 키나제는 세포 내에서의 그의 위치를 특징으로 할 수 있다. 특정 키나제는 외부의 리간드를 세포 막에 결합시킬 수 있는 막횡단 수용체 단백질이다. 리간드가 결합되면 수용체 단백질 키나제의 촉매적 활성이 변경된다. 다른 단백질 키나제로는 막횡단 도메인이 없는 비-수용체 단백질이 있고, 또다른 단백질 키나제로는 막횡단 단백질의 세포외 (엑토 (ecto)) 부분 상에 촉매 도메인을 갖거나, 가용성 세포외 단백질로서 분비되는 엑토-키나제가 있다. 수많은 키나제는 조절 캐스케이드에 관여하고, 이들의 기질은 인산화 상태에 의해 활성이 조절되는 다른 키나제를 포함할 수 있다. 따라서, 하향 이펙터의 활성은 경로 활성화로 인한 인산화에 의해 조절된다. 수용체 단백질 티로신 키나제 (RPTK)는 고유의 리간드-자극성 티로신 키나제 활성을 갖는 막횡단-걸침 (transmembrane-spanning) 수용체의 아류이다. RPTK 활성은 정밀하게 제어된다. RPTK는 돌연변이되거나 구조적으로 변형되는 경우에 강력한 종양단백질이 될 수 있고, 이는 세포 형질전환 또는 적어도 탈조절화를 초래한다. 원칙적으로, 암에 관여하는 모든 RPTK의 경우, 발암성 (oncogenic) 탈조절화는 촉매 도메인의 정상적인 억제를 보장하는 자가제어 메카니즘들 중 하나 이상의 감소 또는 불안으로부터 발생한다. 알려져 있는 RPTK 중 절반 이상은 인간 악성 종양 (산발성인 경우 포함; 문헌 [Blume-Jensen et al., Nature 411: 355-365 (2001)])과 관련된 돌연변이 또는 과발현 형태에서 반복적으로 발견되었다. RPTK가 과발현되면 이량체의 농도가 증가됨으로써 구성적 키나제 활성화가 이루어진다. Neu/ErbB2 및 상피세포 성장 인자 수용체 (EGFR) (유방 및 폐 암종에서 종종 증폭됨), 및 골격 및 증식성 장애와 관련된 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) (문헌 [Blume-Jensen et al., 2001])가 그 예이다. 맥관형성 (angiogenesis)이란, 기존의 혈관으로부터 새로운 모세관이 형성되는 메카니즘이다. 필요한 경우, 혈관계는 조직 및 기관의 적절한 기능을 유지하기 위해 새로운 모세관 네트워크 (network)를 생성할 수 있는 가능성을 갖는다. 그러나, 성인의 경우, 맥관형성은 상당히 제한되며, 상처 치유, 및 월경 동안 자궁내막의 혈관신생 (neovascularization)의 과정에서만 발생한다. 문헌 [Merenmies et al., Cell Growth ＆ Differentiation, 8, 3-10 (1997)]을 참조한다. 한편, 원하지 않는 맥관형성은 여러 질환, 예를 들어 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 노화-관련 황반 변성 (AMD) 및 암 (고형 종양)의 특징이다 (문헌 [Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995)]). 맥관형성 과정에 관여하는 것으로 밝혀진 단백질 키나제에는 성장 인자 수용체 티로신 키나제 군의 세 구성원, 즉 VEGF-R2 (혈관 내피세포 성장 인자 수용체 2; KDR (키나제 삽입 도메인 수용체) 및 FLK-1로도 알려져 있음); FGF-R (섬유모세포 성장 인자 수용체); 및 TEK (Tie-2로도 알려져 있음)가 포함된다. TEK (Tie-2로도 알려져 있음)는, 맥관형성에 참여하는 것으로 밝혀진 내피 세포 상에서만 발현되는 수용체 티로신 키나제이다. 안지오포이에틴-1 인자가 결합되면, 키나제 도메인이 자가인산화되고, 내피 세포와 내피세포 주위 지지 세포의 상호작용을 매개하는 것으로 판단되는 신호 전달 과정이 수행되며, 이로써 새롭게 형성된 혈관의 성숙이 촉진된다. 한편, 안지오포이에틴-2 인자는 TEK에 대한 안지오포이에틴-1의 작용에 대해 길항 작용을 하는 것으로 판단되며, 상기 인자는 맥관형성을 붕괴시킨다 (문헌 [Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997)]). Ad-ExTek (Tie-2의 가용성 아데노바이러스 발현 세포외 도메인)의 투여는, 종양 전이의 임상 관련 마우스 모델에서 원발성 종양의 외과적 제거시에 전달되면 종양 전이를 억제하였다 (문헌 [Lin et al., Proc Natl Acad Sci USA 95, 8829-8834 (1998)]). ExTek에 의한 Tie-2 기능의 억제는, 안지오포이에틴 리간드의 격리 및/또는 천연 (native) Tie-2 수용체에 의한 헤테로이량체화의 결과일 수 있다. 상기 연구는, Tie-2 신호 전달 경로의 붕괴가 (1) 건강한 유기체에서 잘 용인될 수 있고 (2) 치료적 이점을 제공할 수 있음을 입증한다. 필라델피아 (Philadelphia) 염색체는 만성 골수성 백혈병 (CML)의 특징이며, bcr 유전자의 N-말단 엑손 및 c-abl 유전자의 주요 C-말단 부분 (엑손 2-11)을 함유하는 하이브리드 유전자를 갖는다. 유전자 생성물은 210 kD 단백질 (p210 Bcr-Abl)이다. Bcr-Abl 단백질의 Abl 부분은, 야생형 c-abl에서는 엄격하게 조절되나 Bcr-Abl 융합 단백질에서는 구성적으로 활성화되는 abl-티로신 키나제를 함유한다. 이러한 탈조절화 티로신 키나제는 세포의 형질전환 및 탈조절화 증식을 유도하는 다수의 세포 신호전달 경로와 상호작용한다 (문헌 [Lugo et al., Science 247, 1079 [1990]]). 또한, Bcr-Abl 단백질의 돌연변이 형태가 확인되었다. Bcr-Abl 돌연변이 형태에 대한 상세한 검토가 공개되었다 (문헌 [Cowan-Jones et al., Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299]). EphB4 (HTK로도 명명됨) 및 그의 리간드인 에프린B2 (HTKL)는 혈관망의 구축 및 결정에서 중요한 역할을 수행한다. 정맥 상피에서는 EphB4가 특이적으로 발현되지만, 초기 혈관 생성 단계 동안에는 에프린B2가 동맥 상피 세포에서 특이적이고 상호적으로 발현된다. 기능이상 유전자는 마우스에서 배아의 사멸을 일으키고, 결함이 있는 에프린B2 및 EphB4의 경우에 배아는 모세혈관 연결부 형성시 동일한 결함을 나타낸다. 상기 에프린B2 및 EpHB4는 배아형성 동안 조혈 및 혈관 발생의 첫번째 부위에서 발현된다. 적합한 조혈, 내피, 혈관모세포 및 원시 중배엽의 발생을 위한 본질적 역할은 확립되어 있다. EphB4 결핍은 배아 줄기 세포의 변형된 중배엽 분화 결과를 초래한다. 유선 조직에서의 EphB4의 이소성 (ectopic) 발현은 흐트러진 구조, 비정상적인 조직 기능 및 악성 종양에 대한 소인을 초래한다 (예를 들어, 문헌 [N. Munarini et al., J. Cell. Sci. 115, 25-37 (2002)] 참조). 상기 및 또다른 데이타로부터, 부적절한 EphB4 발현이 악성 종양의 형성에 관여하며, 이에 따라 EphB4의 억제가 악성 종양, 예를 들어 암 등의 퇴치 도구인 것으로 예상될 수 있다는 결론에 도달하였다. c-Src (p60 c-Src로도 알려져 있음)는 세포질성 (cytosolic) 비-수용체 티로신 키나제이다. c-Src는, 상피세포 성장 인자 (EGF) 및 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)와 같은 수많은 폴리펩티드 성장 인자로부터의 미토겐 신호 전달에 관여한다. c-Src는 유두암, 췌장암, 신경모세포종 등에서 과발현된다. 돌연변이 c-Src는 인간 대장암에서 확인되었다. c-Src는, 세포외 매트릭스와 세포질 액틴 세포골격 사이의 누화 (cross-talk)의 조절에 관여하는 수많은 단백질을 인산화시킨다. cSrc 활성의 조절은 세포 증식, 분화 및 사멸과 관련된 질환에 관여할 수 있었다 (문헌 [Bjorge, J. D. et al. (2000) Ongogene 19(49):5620-5635]; [Halpern, M. S. et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93(2), 824-7]; [Belsches, A. P. et al. (1997) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 2:D501-D518]; [Zhan, X. et al. (2001) Chemical Reviews 101:2477-2496]; [Haskell, M. D. et al. (2001) Chemical Reviews 101:2425-2440] 참조). fms-유사 티로신 키나제 3 (FLT3) 수용체 티로신 키나제는 골수성 및 특정 림프구성 백혈병의 발병에 있어서 중요한 매개체로 인식되고 있다. 백혈병 세포 상에서 FLT3 리간드에 의해 FLT3이 활성화되면, 수용체 이량체화 및 경로에서의 신호 전달이 발생함에 따라 세포 성장이 촉진되고 아팝토시스 (apoptosis)가 억제된다 (문헌 [Blood, Vol. 98, No. 3, pp.885-887 (2001)]). AML 치료를 위한 티로신 키나제 억제제를 사용한다면 키나제 촉매 도메인에서 돌연변이가 발생한다는 점이 장애가 되며, BCR-ABL의 경우에 이들 돌연변이는 이마티니브에 대한 내성을 부여한다. FLT3은 AML 및 특정 경우의 급성 림프구성 백혈병에서 광범위하게 발현된다. FLT3에서의 활성화 돌연변이는 AML 환자에서 불안한 위험을 부여한다. 따라서, FLT3은 치료적 개입을 위한 유망한 표적이다. 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 티로신 키나제는 수많은 종양, 예를 들어 소세포 폐암, 전립선 암 및 교모세포종, 및 수많은 종양의 지질 (stromal) 및 혈관 구획에서 발현된다. PDGF 및 PDGF 수용체 (PDGFR)의 발현은 췌장암에서 관찰되었다 (문헌 [Ebert M et al., Int J Cancer, 62:529-535 (1995]). Raf 세린/트레오닌 키나제는, 외부 세포 자극에 반응하여 복합적인 전사 프로그램을 제어하는 Ras/미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 신호 전달 모듈의 필수적인 요소이다. Raf 유전자는 ras 종양유전자에 결합하는 것으로 알려진 고보존성 세린-트레오닌-특이적 단백질 키나제를 코딩한다. 이들은 수용체 티로신 키나제, p21 ras, Raf 단백질 키나제, Mek1 (ERK 활성화제 또는 MAPKK) 키나제 및 ERK (MAPK) 키나제 (최종적으로 전사 인자들을 인산화시킴)로 구성되는 것으로 판단되는 신호 전달 경로의 일부를 형성한다. 상기 경로에서, Raf 키나제는 Ras에 의해 활성화되어 2종의 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 (Mek1 및 Mek2로 지칭됨) 동형체 (isoform)를 인산화 및 활성화시키며, 이들은 2중 특이성 트레오닌/티로신 키나제이다. 두 Mek 동형체는 미토겐 활성화 키나제 1 및 2 (MAPK; 세포외 리간드 조절 키나제 1 및 2, 또는 Erk1 및 Erk2로도 지칭됨)를 활성화시킨다. MAPK는 전사 인자를 비롯한 수많은 기질을 인산화시키고, 인산화시에 그의 전사 프로그램을 설정한다. Raf 키나제의 Ras/MAPK 경로 참여는 증식, 분화, 생존, 발암성 형질전환 및 아팝토시스와 같은 수많은 세포 기능에 영향을 미치며 이러한 세포 기능을 조절한다. 수많은 신호 전달 경로에서 Raf의 본질적인 역할 및 위치는, 포유동물 세포에서의 탈조절화 및 우성 억제 Raf 돌연변이를 이용한 연구, 및 생화학 및 유전공학적 기술 모델 유기체를 이용한 연구로부터 입증되었다. 수많은 경우에서, 세포 티로신 인산화를 자극하는 수용체에 의한 Raf 활성화는 Ras 활성에 좌우되며, 이는 Ras가 Raf의 상류로 기능함을 나타낸다. 활성화시에 Raf-1는 Mek1를 인산화 및 활성화시키고, 이에 따라 하향 이펙터, 예를 들어 MAPK (미토겐-활성화 단백질 키나제)에 대한 신호가 전파된다 (문헌 [Crews et al. (1993) Cell 74:215]). Raf 세린/트레오닌 키나제는 동물 세포 증식에 관여하는 주요 Ras 이펙터인 것으로 판단된다 (문헌 [Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci. 19:279]). Raf 키나제는 3종의 개별 동형체, 즉 Raf-1 (c-Raf), A-Raf 및 B-Raf를 가지며, Ras와 상호작용하여 MAPK 키나제 경로, 조직 분배 및 세포내 위치 결정 (sub-cellular localization)을 활성화시킬 수 있는 능력에 따라 구분된다 (문헌 [Marias et al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000]; [Weber et. al., Oncogene 19:169-176, 2000]; [Pritchard et al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995]). 최근 연구 결과, 피부 모반에서의 B-Raf 돌연변이는 멜라닌세포성 신생물의 개시에 있어서 중요한 단계인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Pollock et. al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002]). 또한, 가장 최근 연구에 따르면, B-Raf의 키나제 도메인에서의 활성화 돌연변이가 흑색종의 약 66％, 대장 암종의 12％ 및 간암의 14％에서 나타나는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Davies et. al., Nature 417:949-954, 2002]) (문헌 [Yuen et. al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002]) (문헌 [Brose et. al., Cancer Research 62:6997-7000, 2002]). Raf 키나제 수준에서의 Raf/MEK/ERK 경로 억제제는 과발현되거나 돌연변이된 수용체 티로신 키나제와 관련된 종양, 활성화 세포내 티로신 키나제와 관련된 종양, 비정상적으로 발현된 Grb2 (Sos 교환 인자에 의해 Ras의 자극을 가능하게 하는 어댑터 (adapter) 단백질)와 관련된 종양, 및 Raf 자체의 활성화 돌연변이를 함유하는 종양에 대한 치료제로서 잠재적으로 유효할 수 있다. 초기 임상 기록에서, Raf-1 키나제의 억제제 (B-Raf도 억제함)는 항암 요법의 치료제로서의 가능성을 나타냈다 (문헌 [Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002]; [Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002]). RNA 안티센스 기술의 적용을 통해 세포주에서의 Raf 발현을 붕괴시키면 Ras 및 Raf-매개 종양형성이 억제되는 것으로 나타났다 (문헌 [Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991]; [Monia et al., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996]). 섬유모세포 성장 인자 조직의 회복 및 리모델링 뿐만 아니라 정상적인 성장에서도 활성화 성장 인자 및 이들의 수용체의 특이적이고 섬세한 제어가 요구된다. 섬유모세포 성장 인자 (FGF)는, 발전적으로 조절되고 각종 조직에서 발현되는, 20종이 넘는 구조적으로 관련된 폴리펩티드들의 군을 구성한다. FGF는 증식, 세포 이동 및 분화를 자극하고, 골격 및 사지 발달, 상처 치유, 조직 회복, 조혈, 맥관형성 및 종양발생에서 주요한 역할을 한다 (문헌 [Ornitz, Novartis Found Svmp 232: 63-76; discussion 76-80, 272-82 (2001)]에서 검토됨). FGF의 생물학적 작용은 RPTK 군의 단백질 키나제에 속하는 특이적 세포 표면 수용체에 의해 매개된다. 이러한 단백질은 세포외 리간드 결합 도메인, 단일 막횡단 도메인 및 세포내 티로신 키나제 도메인 (FGF 결합시 인산화됨)으로 구성된다. 지금까지 4종의 FGFR, 즉 FGFR1 (Flg, fms-유사 유전자, flt-2, bFGFR, N-bFGFR 또는 Cek1로도 지칭됨), FGFR2 (Bek-박테리아 발현 키나제, KGFR, Ksam, Ksaml 또는 Cek3으로도 지칭됨), FGFR3 (Cek2로도 지칭됨) 및 FGFR4가 확인되었다. 모든 성숙 FGFR은 아미노 말단 신호 펩티드, 3종의 세포외 면역글로불린-유사 도메인 (Ig 도메인 I, Ig 도메인 II, Ig 도메인 III)과 함께, Ig 도메인들 사이의 산성 영역 ("산성 박스" 도메인), 막횡단 도메인 및 세포내 키나제 도메인으로 이루어진 공통의 구조를 공유한다 (문헌 [Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990]; [Johnson and Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60: 1-41]). 개별 FGFR 동형체들은 상이한 FGF 리간드에 대해 상이한 결합 친화성을 가지며, 따라서 FGF8 (안드로겐-유도 성장 인자) 및 FGF9 (글리알 활성화 인자)가 FGFR3에 대한 증가된 선택성을 갖는 것으로 판단된다 (문헌 [Chellaiah et al., J Biol. Chem 1994; 269: 11620]). 세포 표면 결합 부위의 또다른 주요 군에는 헤파란 술페이트프로테오글리칸 (HSPG)에 대한 결합 부위가 포함되고, 이는 FGF 군의 모든 구성원의 고친화성 상호작용 및 활성화를 위해 필요하다. 헤파란 술페이트 구조 변형체의 조직-특이적 발현은 FGF의 리간드-수용체 특이성 및 활성을 부여한다. FGFR-관련 질환 최근 연구에 따르면, 그 수가 증가하고 있는 골격 이상 (인간 왜소증의 가장 통상적인 형태인 연골무형성증 포함)은 FGFR에서의 돌연변이로 인한 것으로 나타난다. FGF-R1, FGF-R2 및 FGF-R3의 다양한 도메인에서의 특정 지점 돌연변이는 두개골조기유합 증후군 및 왜소 증후군으로 분류되는 상염색체 우성 인간 골격 이형성증과 관련된다 (문헌 [Coumoul and Deng, Birth Defects Research 69: 286-304 (2003)]). FGF-R3 돌연변이-관련 골격 이형성증에는 연골저형성증, 발달 지체 및 흑색극세포증 (acanthosis nigricans)을 수반하는 중증 연골무형성증 (SADDAN), 및 치사성 (thanatophoric) 이형성증 (TD)이 포함된다 (문헌 [Webster et al., Trends Genetics 13 (5): 178-182 (1997)]; [Tavormina et al., Am. J. Hum. Genet., 64: 722-731 (1999)]). FGFR3 돌연변이는 2종의 두개골조기유합증 표현형, 즉 뮌케 (Muenke) 관상 두개골조기유합증 (문헌 [Bellus et al., Nature Genetics, 14: 174-176 (1996)]; [Muenke et al., Am. J. Hum. Genet., 60: 555-564 (1997)]) 및 흑색극세포증을 수반하는 크루존 증후군 (Crouzon syndrome) (문헌 [Meyers et al., Nature Genetics, 11 : 462-464 (1995)])으로도 기술되었다. 크루존 증후군은 FGFR2에서의 특정 지점 돌연변이와 연관되고, 가족성 및 산발성 형태의 파이퍼 증후군 (Pfeiffer syndrome)은 FGFR1 및 FGFR2에서의 돌연변이와 연관된다 (문헌 [Galvin et al., PNAS USA, 93: 7894-7899 (1996)]; [Schell et al., Hum Mol Gen, 4: 323-328 (1995)]). FGFR에서 돌연변이가 발생하면, 돌연변이된 수용체의 구성적 활성화가 이루어지고 수용체 단백질 티로신 키나제 활성이 증가되어, 세포 및 조직이 분화할 수 없게 된다. 구체적으로, 연골무형성증 돌연변이는 돌연변이된 수용체의 안정성을 증진시키고, 이에 따라 하향-조절로부터 수용체 활성화가 분리됨으로써 연골세포 성숙이 억제되고 골 성장이 억제된다 (문헌 [Vajo et al., Endocrine Reviews, 21(1): 23-39 (2000)]에서 검토됨). 각종 유형의 암에서 FGFR3을 활성화시키는 돌연변이에 대한 축적된 증거가 있다. 2종의 통상적인 상피 암, 즉 방광암 및 자궁경부암, 및 다발성 골수종에서 구성적으로 활성화된 FGFR3은, 암종에서 FGFR3의 발암 역할에 대한 첫번째 증거이다. 또한, 최신 연구 결과는, 대부분의 양성 피부 종양에서 FGFR3 활성화 돌연변이가 존재하는 것으로 보고하고 있다 (문헌 [Logie et al., Hum Mol Genet 2005]). 현재, FGFR3은 방광암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 종양유전자인 것으로 판단된다 (FGFR3은 방광 암 전체 경우의 거의 50％ 및 표재성 방광 종양을 갖는 경우의 약 70％에서 돌연변이됨) (문헌 [Cappellen et al., Nature Genetics 1999, 23;19-20]; [van Rhijn et al., Cancer Research 2001, 61: 1265-1268]; [Billerey et al., Am. J. Pathol. 2001, 158:1955-1959]; WO 2004/085676). 또한, (표재성 및 침윤성) 방광암에서 FGFR3의 과발현이 보고되었다 (문헌 [Gomez-Roman et al., Clinical Cancer Research 2005]). 염색체 전위 t(4,14)로 인한 FGFR3 비정상적 과발현은 다발성 골수종 경우의 10 내지 25％에서 보고된다 (문헌 [Chesi et al., Nature Genetics 1997, 16: 260-264]; [Richelda et al., Blood 1997, 90: 4061-4070]; [Sibley et al., BJH 2002, 118: 514-520]; [Santra et al., Blood 2003, 101: 2374-2476]). FGFR3 활성화 돌연변이는 다발성 골수종의 5 내지 10％에서 t(4,14)와 함께 나타나며, 종양 진행과 관련된다 (문헌 [Chesi et al., Nature Genetics 1997, 16: 260-264]; [Chesi et al., Blood, 97(3): 729-736 (2001); Intini et al., BJH 2001, 114: 362-364]). 이와 같은 문맥에서, FGFR3 신호 전달의 결과는 종종 세포 유형-특이적인 것으로 판단된다. FGFR3 과다활성화는 연골세포에서 성장의 억제를 초래하나 (문헌 [Omitz, 2001]에서 검토됨), 골수종 세포에서는 종양 진행에 기여한다 (문헌 [Chesi et al., 2001]). FGFR3 활성의 억제는 T-세포-매개 염증성 또는 자가면역성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염 (RA), 콜라겐 II 관절염, 다발성 경화증 (MS), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 건선, 연소성 당뇨병, 쇼그렌 질환 (Sjogren's disease), 갑상선 질환, 사르코이드증, 자가면역성 포도막염, 염증성 장 질환 (크론 질환 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염), 복강 (celiac) 질환 및 중증 근무력증 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 T-세포-매개 염증성 또는 자가면역성 질환의 치료를 위한 수단에 해당되는 것으로 밝혀졌다. WO 2004/110487을 참조한다. 또한, FGFR3 돌연변이로 인한 장애는 WO 03/023004 및 WO 02/102972에 기재되어 있다. FGFR3 및 여타 FGFR (특히, 예를 들어 비정상적 FGF23 혈청 수준과 관련됨)에 의해 촉진되는 질환들 중에서, 추가의 상염색체 우성 저인산혈성 구루병 (ADHR), X-염색체-연관 저인산혈성 구루병 (XLH), 종양-유발 골연화증 (TIO), 섬유성 골 이형성증 (FH)이 언급된다 (또한, 문헌 [X. Yu et al., Cytokine ＆ Growth Factor Reviews 16, 221-232 (2005)] 및 [X. Yu et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 9(4), 308-312 (2005)] 참조). FGFR1, FGFR2 및 FGFR4의 유전자 증폭 및/또는 과발현은 유방 암과 관련된다 (문헌 [Penault-Llorca et al., Int J Cancer 1995]; [Theillet et al., Genes Chrom. Cancer 1993]; [Adnane et al., Oncogene 1991]; [Jaakola et al., Int J Cancer 1993]; [Yamada et al., Neuro Res 2002]). 또한, FGFR1 및 FGFR4의 과발현은 췌장 선암종 및 성상세포종과 관련된다 (문헌 [Kobrin et al., Cancer Research 1993]; [Yamanaka et al., Cancer Research 1993]; [Shah et al., Oncogene 2002]; [Yamaguchi et al., PNAS 1994]; [Yamada et al., Neuro Res 2002]). 또한, 전립선 암은 FGFR1 과발현과 관련된다 (문헌 [Giri et al., Clin Cancer Res 1999]). 또한, FGF/FGFR은 맥관형성에 관여한다. 따라서, FGFR 시스템의 표적화는 또한, 원발성 종양 및 전이를 치료하기 위한 항맥관형성 요법인 것으로 예상된다 (예를 들어, 문헌 [Presta et al., Cytokine ＆ Growth Factors Reviews 16, 159-178 (2005)] 참조). 또한, 특히 FGFR3 (예를 들어, FGFR3b)에서의 돌연변이는 구강 편평 세포 암종의 경우에 이들 수용체의 구성적 활성화에 관여하는 것으로 기술되었다 (예를 들어, 문헌 [Y. Zhang et al., Int. J. Cancer 117, 166-168 (2005)] 참조). FGFR, 특히 FGFR1의 (특히, 기관지에서의) 증가된 발현은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 연관된 것으로 보고되었다 (예를 들어, 문헌 [A. Kranenburg et al., J. Pathol. 206, 28-38 (2005)] 참조). FGF-R1 좌위 (locus)를 수반하며 FGR-R1의 활성화 형태를 초래하는 염색체 전위는 8p11 골수증식성 증후군 (= 호산구성 골수증식성 증후군 (EMS))에 관여하는 것으로 보고되었다 (문헌 [D. Macdonald et al., Cross NCP (2002) Acta Haematologica 107: 101-107] 참조). 또한, FGFR, 특히 FGFR1 또는 FGFR4를 길항하는 방법은 비만증, 당뇨병 및/또는 관련 질환, 예를 들어 대사성 증후군, 심혈관 질환, 고혈압, 비정상적 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준, 피부 장애 (예를 들어, 감염, 정맥류성 정맥 (varicose vein), 흑색극세포증, 습진, 운동 불내성, 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 고콜레스테롤혈증, 담석증, 정형외과적 손상, 혈전색전성 질환, 관상동맥 또는 혈관 억제 (예를 들어, 아테롬성 동맥경화증), 주간졸림증, 수면성 무호흡, 말기 신장 질환, 담낭 질환, 통풍, 고열 장애, 면역 반응 손상, 호흡 기능 손상, 상처후 감염, 불임증, 간 질환, 요통, 산부인과 합병증, 췌장염, 뇌졸중, 외과 합병증, 복압성 요실금 및/또는 위장관 장애의 치료에서 유용한 것으로 기술되었다 (예를 들어, WO 2005/037235 A2 참조). 또한, 산성 섬유모세포 성장 인자 (특히, FGF-1) 및 FGFR1은 망막모세포종에서의 비정상적 신호 전달 (이는 FGF-1 결합시 증식을 유도함)에 관여하는 것으로 기술되었다 (예를 들어, 문헌 [S. Siffroi-Fernandez et al., Arch. Ophthalmology 123, 368-376 (2005)] 참조). 활막성 육종의 성장은 섬유모세포 성장 인자 신호 전달 경로의 붕괴에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, [T. Ishibe et al., Clin. Cancer Res. 11(7), 2702-2712 (2005)] 참조). 또한, 갑상선 암종의 경우에 FGFR 관여 여부가 입증될 수 있었다. 상피세포 성장 인자 군 및 관련 질환 상피세포 성장 인자 수용체 (EGF-R) 및 ErbB-2 키나제는, 군 구성원인 ErbB-3 및 ErbB-4와 함께 수많은 포유동물 세포 (인간 세포 포함), 특히 상피 세포, 면역계 세포 및 중추 및 말초 신경계 세포에서의 신호 전달에 있어서 핵심적인 역할을 하는 단백질 티로신 키나제 수용체이다. 예를 들어, 각종 세포 유형에서 수용체-관련 단백질 티로신 키나제의 EGF-유도 활성화는 세포 분열을 위한 필수 조건이며, 따라서 세포 집단의 증식을 위한 필수 조건이다. 가장 중요하게는, EGF-R (HER-1) 및/또는 ErbB-2 (HER-2)의 과발현은 수많은 인간 종양의 상당 부분에서 관찰되었다. 예를 들어, EGF-R은 비-소세포 폐암, 편평 암종 (두경부), 유방암, 위암, 난소암, 대장암, 전립선암 및 신경교종에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. ErbB-2는 편평 암종 (두경부), 유방암, 위암, 난소암 및 신경교종에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 단백질 키나제가 관여하는 상기 언급된 모든 경우에서, 비정상적 활성의 조절 (특히, 상기 키나제 활성의 억제)은 언급된 질환에서 상당히 유용한 것으로 예상될 수 있다. 따라서, 비정상적 구성적 수용체 단백질 티로신 키나제 활성, 특히 FGFR 활성을 차단함으로써 상기 언급된 돌연변이와 관련된 임상 증상에 대처하고 생물학적 기능을 조절할 수 있는 높은 친화성 및/또는 선택성의 분자에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다. 대다수의 단백질 키나제 억제제 및 수많은 증식성 및 여타 PK-관련 질환의 측면에서, PK 억제제로서 유용하며 이에 따라 단백질 티로신 키나제 (PTK)-관련 질환의 치료에 유용한 새로운 화합물 군을 제공할 필요성이 항상 존재한다. PK를 억제하는 제약학적으로 유리한 신규 화합물 군이 요구되고 있다. 003c#발명의 개괄적인 설명003e# 아래에 보다 상세하게 제공된 화합물 (헤테로아릴 아릴 우레아 군에 속하는 것으로 기재될 수 있음)은 수많은 단백질 티로신 키나제, 특히 본원에 언급된 모든 키나제, 보다 특히 FGFR의 억제 활성을 나타낸다. 본 개시의 화합물에 의해 억제되는 키나제의 예로는 특히, FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4가 언급될 수 있다. 억제되는 또다른 키나제는 티로신 키나제 수용체 VEGF-R, 특히 VEGF 수용체 KDR (VEGF-R2)이다. 개시된 화합물은 상기 및/또는 여타 단백질 티로신 키나제 중 하나 이상의 억제에 적절하고/거나 이들 효소의 돌연변이의 억제에 적절하다. 활성의 측면에서, 상기 화합물은, 특히 상기 유형의 키나제, 특히 언급된 키나제의 비정상적이거나 과도한 활성과 관련된 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 개시의 화합물은 유리 산, 유리 염기, 에스테르 및 여타 전구약물, 염 및 호변이성질체와 같은 다양한 형태로 존재할 수 있고, 예를 들어 본 개시에는 상기 화합물의 모든 변형체 형태가 포함된다. 보호 범위는, 본 발명의 화합물을 실제로 함유하는지 여부에 관계 없이, 그리고 상기 화합물이 치료적 유효량으로 함유되었는지 여부에 관계 없이, 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유한다고 주장하는 모조 또는 부정 제품을 포괄한다. 따라서, 패키지가 본 발명의 특정 생성물 또는 제약 제제 또는 조성물을 함유하고 있음을 나타내는 설명서 또는 지침서, 및 이러한 제제 또는 특정 생성물 자체이거나 이들을 포함하는 (또는, 이러한 제제, 조성물 또는 특정 생성물 자체이거나 이들을 포함하고 있음을 주장하는) 제품을 포함하는 패키지가 보호 범위에 포함된다. 본 명세서의 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는다면 단수형 어휘는 복수형 어휘를 포괄한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 문맥상 달리 요구되지 않는다면 본 명세서에서는 단수형 뿐만 아니라 복수형도 고려되는 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 특정한 측면, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징부, 정수, 특성, 화합물, 화학 잔기 또는 화학 기는, 본원에 기재된 다른 모든 측면, 실시양태 또는 실시예에 적용될 수 있는 것으로 이해해야 한다 (이들에게 부적절하지 않은 경우임). 본 명세서의 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위 전반에 걸쳐, "포함하다" 및 "함유하다"란 용어 및 이들 용어의 변형 (예를 들어, "포함하는" 및 "포함되는")은 "포함하지만 그에 제한되지는 않음"을 의미하며, 그밖의 잔기, 첨가제, 성분, 정수 또는 구간을 배제하거나 배제하려는 것은 아니다. 본 개시의 또다른 측면 및 실시양태는 하기 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 기술되어 있다.