카르보닐 비대칭 알킬화 document_id A220623065481

4차 탄소 원자의 비대칭 제조 방법은 드물다. 이는 특히 3차 알콜의 합성에 적용되며, 합성 유기 화학자에게 여전히 도전해야 할 과제이다. 3차 알콜의 비대칭 제조에 대한 가장 직접적인 접근법은 유기금속 시약의 케톤으로의 입체선택적인 첨가로 구성된다. 그러나, 시약 조절 및 촉매 방법은 몇몇 경우로 제한된다 (문헌 [Ramon, D. J.; Yus, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 284-287] 참조). 따라서, 키랄 3차 알콜의 제조 방법에 대한 필요성이 존재한다. 특히 관심있는 3차 알콜은 하기 화학식 II의 화합물이며, 이는 잘 확립된 항우울제인 약물 에스시탈로프람 (I)의 제조에서 중요한 중간체이다. 이는 중추에 작용하는 선택적인 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제이며, 따라서 항우울제 활성을 갖는다. 에스시탈로프람은 룬드베크(H. Lundbeck A/S)에 의해 제EP 347066호에 최초로 개시되었다. 상기 특허 공보에서, 상기 물질이 청구되었으며, 합성 중간체의 R- 및 S-거울상이성질체의 분리, 이어서 거울상이성질체적으로 순수한 디올 (II) 또는 그의 불안정한 에스테르의 에스시탈로프람 (I)으로의 전환을 기초로 하는 두가지 제조 방법이 제공된다. 첫번째 방법은 라세미 4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴 (화학식 II)의 상응하는 두가지 부분입체이성질체 에스테르로의 변환 (키랄 산 클로라이드를 사용함으로써)을 포함하며, 이는 비-키랄 정지상 상의 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 원하는 입체화학을 갖는 에스테르는 염기 촉진된 고리 폐쇄 반응에 의해 에스시탈로프람으로 전환된다. 화학식 II의 라세미 디올, 및 시탈로프람의 합성에서의 그의 용도는 제US 4650884호에 개시되어 있다. 제EP 347066호에 기재된 두번째 방법은 분할제로서 (+)-디-O',O'-톨루오일타르타르산을 사용하는 고전적인 분할에 의한 화학식 II의 라세미 디올의 분리를 기초로 한다. 제EP 347066호에 따른 상기 분할에 대한 수율은 55% (라세미 디올 (II)에 대해 계산시 27.5%)이다. 거울상이성질체적으로 순수한 디올은 후속적 탈수 고리 폐쇄 반응 (MsCl, Et3N)을 거쳐, 에스시탈로프람을 제공한다. 키랄 정지상 상의 정제 크로마토그래피에 의한 디올 (II)의 거울상이성질체의 분리는 제WO 03/006449호에 개시되어 있다. 99% 초과의 ee (거울상이성질체 과량) 및 95% 초과 (라세미 디올 (II)에 대해 계산시 47.5%)의 수율이 상기 분리 방법에 의해 얻어질 수 있다. 대규모 크로마토그래피는 탄수화물 기재 정지상 상의 SMB 기술 (SMB = 모사 이동층)을 이용함으로써 기술적으로 실현된다. 거울상이성질체적으로 순수한 디올 (II)의 에스시탈로프람으로의 전환은 제EP 347066호에 따라 수행된다. 화학식 II의 라세미 디올의 분리를 위한 효소 (에스테라제 및 리파제)의 사용에 의존하는 네번째 접근법은 제WO04/014821호에 개시되어 있다. 라세미 디올 (II) 또는 라세미 디올 (II)의 에스테르의 동력학적 효소적 아실화 또는 탈아실화는 각각 화학식 II의 디올로서 거울상이성질체 중 하나 및 디올 (II)의 에스테르로서 제2 거울상이성질체를 우선적으로 함유하는 혼합물을 야기한다. 분리 후 고리 폐쇄는 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 순수한 거울상 에스시탈로프람에 대한 기재된 네가지 접근법 모두는 화학식 II의 라세미 디올로부터 출발한다. 이들 방법 중 임의의 방법에 의해 얻은 에스시탈로프람의 이론적 총수율은 라세미 디올 (II)을 기준으로 50%로 제한된다. 라세미 디올 (II)의 분리를 기초로 하지 않는, 화학식 II의 거울상이성질체적으로 풍부한 또는 순수한 디올로의 비대칭 합성이 매우 바람직하나, 이는 보고된 바 없다. 이러한 합성은 에스시탈로프람에 대한 총수율을 상당히 증가시킬 것이다. 본 발명에 이르러 붕산 또는 보론산 유도체가 알킬화되는 카르보닐기를 함유하는 화합물로의 키랄기의 부착에 유용한 가교 요소임이 밝혀졌다. 따라서, 상기 보레이트 및 보로네이트는 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 관능기 (이하, "앵커기"(anchor group)라고 함) 및 카르보닐기를 함유하는 화합물에서의 카르보닐기의 비대칭 알킬화 방법에 유용하다. 비대칭 알킬화는 알킬화되는 카르보닐기, 및 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기를 함유하는 화합물을 붕산 또는 보론산 유도체와 혼합하고, 키랄 알콜을 첨가하고, 유기금속 화합물을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 알킬화 반응 후, 보레이트 및 보로네이트는 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있다. 본 발명의 방법을 이용함으로써, 바람직한 디올 (II)의 S-거울상이성질체 (또는 상응하는 R-거울상이성질체)가 고수율로 제조될 수 있다. 따라서, 에스시탈로프람은 라세미 디올 (II)의 분리의 필요없이 합성될 수 있다. 003c#본 발명003e# 본 발명은 a) 화합물 K를 붕산 또는 보론산 유도체와 혼합하는 단계, b) 키랄 보조제 (화합물 A)를 첨가하는 단계, 및 c) 유기금속 화합물 (R-M)을 첨가하는 단계 를 포함하는, 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기 및 카르보닐기를 함유하는 화합물 (화합물 K)에서의 카르보닐기의 비대칭 알킬화 방법에 관한 것이다. 반응식 1은 바람직한 보조제인 키랄 알콜에 의한 본 발명의 방법을 예시한다. 본 발명의 방법은 빠르고 경제적이고 단순하다는 이점을 가지며, 키랄 3차 알콜을 고수율로 높은 거울상이성질체 과량으로 제조한다. 본 발명의 방법이 원-팟 형식으로 수행될 수 있다는 것이 추가의 이점이다. 빗장선으로 표시된 결합은 하기 추가로 정의되는 잔기 중 하나에 대한 결합을 나타낸다. 화합물 K에서 반원은 앵커기 및 카르보닐기가 동일한 분자 내에 있다는 것을 나타낸다. 이들 두개의 기가 결합하는 바람직한 방법은 하기 구체화되어 있다. 바람직한 붕산 또는 보론산 유도체는 페닐보론산, 트리메틸보레이트, 트리이소프로필보레이트, 디이소프로필부틸보로네이트, 디이소프로필메틸보로네이트, 메틸보론산 또는 트리메틸보록신, 특히 디이소프로필메틸보로네이트, 메틸보론산 또는 트리메틸보록신이다. 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 바람직한 앵커기 (A-H)는 히드록실기, 아미노기, 카르복실기 및 술프히드릴기이며, 히드록실기가 특히 바람직하다. 바람직한 키랄 보조제 (화합물 A)는 키랄 알콜, 특히 하기 화학식 VII의 구조 요소를 포함하는 키랄 알콜이며, 키랄 아미노 알콜 N-메틸에페드린, N-메틸슈도에페드린, 2-디메틸아미노-1-페닐에탄올, 퀴닌, 퀴니딘, 신코니딘 또는 신코닌이 특히 바람직하다. 상기 식에서, C*는 키랄 탄소이고, n은 1이고, X는 질소이다. 입체선택적 알킬화에 바람직한 유기금속 화합물 (R-M)은 유기마그네슘 화합물이다. 특히, 화학식 II의 디올의 합성에 바람직한 유기마그네슘 화합물은 N,N-디메틸아미노프로필 염화마그네슘이다. 화학식 II의 디올은 고리 폐쇄를 일으키는 처리에 의해 에스시탈로프람을 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 신규 방법 중에 형성되는 여러 중간체, 탄소음이온에 의한 친핵성 치환에 적합한 관능기 및 붕산 또는 보론산 유도체와 반응할 수 있는 앵커기를 함유하는 출발 화합물과, 출발 화합물에서의 카르보닐기의 입체선택적 반응을 안내할 수 있는 키랄 보조제 사이의 링커 요소로서의 보레이트 또는 보로네이트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정질 형태의 화학식 III의 히드록시케톤에 관한 것이다.