ＤＥ-Ｎ-아세틸 시알산 항원, 이에 대한 항체, 및 암치료에서 사용하는 방법 document_id A220623065485

관련 출원에 대한 상호-참조 본 출원은 2005년 12월 23일자 제출된 미국 가 출원 제60/753,847호의 우선권을 주장하며, 이 출원은 그 전문이 참고자료로서 본원에 포함된다. 연방정부 지원 연구에 관한 내용 본 발명은 정부의 지원을 받아 행해졌다. 미 국립 알레르기·전염병 연구소와 미 국립보건원에 의해 수여된 승인 번호AI46464 및 AI45642 하에 정부의 지원을 받아서 행해졌다. 정부는 본 발명에 어떤 권리를 가질 수 있다. 배경기술 일반적으로, 항암 면역요법의 목표는 종양 세포로부터 높이 발현되지만 폐기되거나 은닉되지는 않는 안정한 항원을 확인하는 것이며, 그 후 이 항원이 면역요법의 기초로서, 예를 들어 암 백신 항원으로서 또는 항체-기반 암 치료의 표적으로서 사용될 수 있다. 가장 좋은 것은 이러한 종양 항원이 암성 표적 세포에 만족스러울 만큼 특이적인 면역반응을 도출하는 항원이어서, 치료될 대상의 비-암성 세포와의 교차-반응으로 인해 생길 수 있는 유해한 부작용을 줄일 수 있는 것이다. 교차-반응성이 재증식될 수 있는 세포에 영향을 미치는 경우, 그것은 면역요법의 특이성에 대한 이러한 요건을 완화시킬 수 있다. 예를 들어, 백혈병/림프종을 치료하는데 여타의 항체들이 사용될 수 있지만, 비-호지킨 림프종의 단클론 항체(mAb) 요법을 위한 현재의 표준은 CD20 항원을 인식하는 키메라 쥐/인간 mAb인 RITUXIMAB™이다. CD20은 대부분의 성숙 B 세포 및 B-세포 림프종에서 높이 발현되며, 발현이나 항원 결정소에 대해 비교적 낮은 조정성을 나타내고, 폐기되거나 은닉되지 않는다. 이 항원은 또한 비-암성 B 세포 상의 CD20에도 결합하지만, 이 세포 집단은, 예를 들어 과립구-대식세포 콜로니-자극인자(GM-CSF), 에리트로포에틴(EPO) 등과 같은 면역강화 치료제를 사용한 지지 치료를 통해 회복될 수 있다. 세포 표면 항원에 결합하는 항체의 Fc 영역은 자연살상(NK) 세포를 활성화함으로써 보체 침착 및 세포 용해(보체 의존성 세포독성 또는 CDC) 또는 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC)를 매개할 수 있다. 흔하지는 않지만, 항체는 또한 아폽토시스를 야기하는 신호화 경로에 영향을 미치는 세포 표면 항원에 결합함으로써 세포독성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, RITUXIMAB™의 작용 메커니즘은 완전히 이해되지는 않았지만, 항체-의존성 CDC, ADCC, 및 아폽토시스를 야기하는 세포 신호화 경로 활성화의 조합에 의해 CD20-양성 종양 세포 상에서 세포독성 효과를 발휘하는 것으로 드러났다. 리툭시맵의 성공으로 몇 가지 다른 세포성 항원이 CD22, CD30, 및 CD80를 포함하는 mAb를 사용하여 표적화되었다. 항체 투여를 통한 수동적 면역요법에 더하여, 몇 가지 능동적 면역화 전략이 조사되었다. 전형적인 암 백신은 보체, 및 종양 세포의 옵소노파코사이토틱 살작용(opsonophagocytotic killing)을 활성화할 수 있는 체액성 항체 및/또는 세포성 면역반응을 도출할 수 있는 종양 항원의 투여를 포함한다. 전형적인 백신 조성물은 종양 세포 용해물, 및 종양-특이적 항원(예를 들어, 단백질, 강글리오시드(Tai, T., et al. Int J Cancer, 1985. 35:607-12), 항-이디오타입(anti-idiotype) 면역글로불린(Ig), 등(Foon et al. J Clin Oncol, 2000. 18:376-84) 또는 동일한 타입의 비-자가조직 및 자가조직 암으로부터 유래하는 종양-특이적 또는 과발현 단백질의 펩티드 단편(Morioka et al. J Immunol, 1994. 153:5650-8; Morioka, N. et al. Mol Immunol, 1995. 32: p. 573-81)에 기초한 것들을 포함한다. 이들 접근법의 한 제한사항은, 표적 항원이 전형적으로 종양 세포에서 더욱 높이 발현됨에도, 이들은 자가항원이기 때문에 면역원성이 약하다는 것이다. 따라서, 암 백신은 주로 암 항원의 면역원성을 강화시키기 위한 다양한 전략을 사용하는데, 예를 들어 애쥬번트와의 조합, 사이토카인(들)의 투여, 캐리어 단백질 연결, 및 성숙한 수지상 세포의 시험관내 펄스-활성화의 사용 등이 있다. 더 최근의 경향은 환자에 따라 맞춤 제작되는 더욱 정교한 백신 전략을 개발하는 것인데, 여기서는 자가 수지상 세포가 분리되고, 종양 용해물이나 펩티드로 자극된 다음, 그것만이 또는 강한 면역자극성 사이토카인(예를 들어, GM-CSF, 인터류킨 IL-2 및 IL-12, 인터페론 감마)과 조합하여 재주입된다.