항페리오스틴에 대한 항체, 및 페리오스틴이 관여하는 질환의 예방 또는 치료를 위해 그것을 함유하는 약제학적 조성물 document_id A220623065564

만성 심부전은, 심근 수축력의 저하에 의해 심장이 각 장기에 충분량의 혈액을 박출할 수 없는 상태에 빠지는 질환이다. 종래에 그 치료에는, 심근 수축력을 증가시키는 디기탈리스 제제 등의 강심제가 사용되어 왔다. 그러나, 이들 약제는 심근 에너지의 과잉 소비에 의해, 장기 투여에 있어서는 생명 예후를 악화시키는 것으로 밝혀져 있다. 그 때문에, 최근에는, 심부전 상태에서 충진되어 있는 교감 신경계나 레닌·앤지오텐신·알도스테론계에 의한 심장에 대한 과잉 부하를 경감시키는 이뇨제나 β 차단약, 앤지오텐신 저해약에 의한 치료가 주류가 되고 있다. 그러나, 여전히 심부전 환자는 격렬한 운동을 할 수 없는 등 일상 생활이 제한되어 생활의 질을 유지하지 못하고, 또한 심부전 환자의 생명 예후를 충분히 담보할 수 없기 때문에, 생활의 질의 개선 및 장기 생명 예후의 개선이 가능한 유효한 신규 심부전 치료약의 개발이 요망되고 있다. 한편, 페리오스틴은 세포외 매트릭스 단백질의 일종으로서, 분자량 약 9 만의 폴리펩티드로 이루어진다. 각 폴리펩티드사슬에는, 시그널 배열, 시스테인리치 도메인, 4 회 반복 도메인, C 말단 도메인이 포함되어 있다. 페리오스틴은, 처음에는 골아세포 특이적 인자-2 (OSF-2) 라고 불렸으며, 마우스 골아세포주 MC3T3-E1 세포에 특이적으로 발현되고 있는 유전자로서 분리 동정되었으나 (특허 문헌 1, 비특허 문헌 1), 이후에 현재의 명칭인 페리오스틴이라고 불리게 되었고, 골아세포에 있어서의 접착 촉진 활성이 보고되었다 (비특허 문헌 2). 초기의 연구에서는, 페리오스틴은 골조직에 특이적으로 발현하는 세포외 매트릭스인 것으로 생각되었다. 그러나, 현재에는 골조직뿐만 아니라 심부전 (비특허 문헌 3, 비특허 문헌 4), 동맥류 (비특허 문헌 5), 고전이성암 (비특허 문헌 6, 비특허 문헌 7, 비특허 문헌 8), 자간전증 (비특허 문헌 9) 등의 발증에 있어서 매우 높게 발현되고 있고, 또 정상 조직에 있어서도 극히 적지만 발현되고 있는 것으로 밝혀져 있다. 또, 몇 가지의 페리오스틴 스플라이싱 배리언트가 골아세포에서 발현되고 있는 것도 밝혀져 있다 (비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2, 비특허 문헌 10, 특허 문헌 3). 페리오스틴의 작용에 대해, 세포 접착 작용에 관해서는, 811 아미노산으로 이루어지는 페리오스틴 스플라이싱 배리언트 (도 1 에 있어서의 PN-2 에 상당) (비특허 문헌 2) 및 782 아미노산으로 이루어지는 페리오스틴 스플라이싱 배리언트 (비특허 문헌 11) 가 세포 접착 작용을 갖는 것으로 보고되어 있었다. 이에 대해, 838 아미노산으로 이루어지는 페리오스틴 스플라이싱 배리언트 (도 1 에 있어서의 PN-1 에 상당) 는, 그 페리오스틴 스플라이싱 배리언트를 코팅한 플레이트에는 심선유아세포가 접착되지 않는 것, 즉 세포 접착 활성을 갖지 않는 것, 정상 래트에 비해 심부전 모델 래트에 있어서 838 아미노산으로 이루어지는 페리오스틴 스플라이싱 배리언트 (도 1 에 있어서의 PN-1 에 상당) 의 유전자 발현이 유의하게 증가되어 있는 것, 또한 그것이 심확대를 야기시키는 악화 인자인 것, 및 이 단백질의 발현을 억제하면 유의하게 생존율이 상승된 것이 보고되어 있다 (비특허 문헌 3). 또한, 838 아미노산으로 이루어지는 페리오스틴 스플라이싱 배리언트에 대한 안티센스 뉴클레오티드를 사용하여, 그 페리오스틴 스플라이싱 배리언트의 발현을 억제함으로써의 심부전의 예방제 또는 치료제에 대해 보고되어 있다 (특허 문헌 2). 이와 같이, 페리오스틴 유전자의 발현이 심부전의 병태에 관련된 것이 시사되어 있으나, 페리오스틴 스플라이싱 배리언트의 구조와 심부전의 관련에 대해서는 불명하다. 그래서, 본 발명자들은, 항체를 사용하여 심부전 병태에 관여하는 페리오스틴의 구조를 분명히 하는 것을 시도하였다. 페리오스틴 항체에 대해서는, 페리오스틴의 세포 유주 저해에 관한 항체 (비특허 문헌 12) 및 페리오스틴에 의한 세포의 증식 억제 활성을 갖는 항체 (비특허 문헌 13) 가 보고되어 있다. 그러나, 페리오스틴의 세포 접착 활성에 관여하는 영역의 구조에 관한 항체의 보고는 여전히 없고, 또한 페리오스틴의 세포 접착 활성과 심부전 등의 질환의 관계에 대한 보고도 전혀 되어 있지 않다. 특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 평5-268982호 특허 문헌 2 : 재공표 특허 WO02/020055호 특허 문헌 3 : 국제 공개 WO2005/019471호 비특허 문헌 1 : Takeshita S. et al., Biochem J (1993) 294, 271-8 비특허 문헌 2 : Horiuchi K. et al., J. Bone Miner. Res. (1999) 14, 1239-49 비특허 문헌 3 : Katsuragi N. et al., Circulation (2004) 110, 1806-13 비특허 문헌 4 : Wang D. et al., Hypertension (2003) 42, 88-95 비특허 문헌 5 : Peters DG. et al., Stroke (2001) 32, 1036-42 비특허 문헌 6 : Shao R. et al., Mol Cell Biol. (2004) 24, 3992-4003 비특허 문헌 7 : Gonzalez HE. et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg. (2003) 129, 754-9 비특허 문헌 8 : Sasaki H. et al., Breast Cancer Res Treat. (2003) 77, 245-52 비특허 문헌 9 : Sasaki H. et al., Am J Obstet Gynecol. (2002) 186, 103-8 비특허 문헌 10 : Litvin J. et al., J Cell Biochem. (2004) 92, 1044-61 비특허 문헌 11 : Gillan L. et al., Cancer Res. (2002) 62, 5358-64 비특허 문헌 12 : Lindner V. et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2005) 25, 77-83 비특허 문헌 13 : Tai IT. et al., Carcinogenesis (2005) 26, 908-15