맥락막 혈관신생을 수반하는 질환의 치료제 document_id A220623065803

노인황반변성(Age-related macular degeneration)은 망막의 황반부(黃斑部)에 이상이 발생하는 질환으로서, 구미에서는 실명의 주된 원인을 차지하고 있고, 일본에서도 최근 급격한 고령자 인구의 증가에 따라, 증가의 일로를 걷고 있다. 황반은 망막의 중심에 위치하여, 시세포 중 추체(錐體)세포의 밀도가 높은 부위이다. 외부로부터의 광선은 각막·수정체의 렌즈에 의해 굴절되어 황반의 특히 중심와(中心窩)에 집중하도록 되어 있어, 문자를 해독하는 시력은 동 부위의 기능에 의존한다. 노인황반변성에서는, 이와 같이 중요한 부위인 황반이 가령(加齡)에 의해 변성하므로, 주로 변형시(왜시)·중심암점이라는 형태로 시력저하를 초래한다. 노인황반변성 중, 삼출형(渗出型)은 급속으로 심각한 시력저하를 초래하는 예후 불량의 질환으로, 그 중심적 병태는 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization: 이하 CNV라고 표기하는 경우도 있다)이다. CNV란, 맥락막의 혈관이 브루크(Bruch)막·망막색소상피를 관통하여 이소성(異所性)으로 증식하는 것을 말한다. 삼출형 노인황반변성에서는, 이 미숙한 혈관망으로부터의 출혈이나 지방을 포함한 혈장성분의 누출(漏出)이 신경망막의 기능을 급속하게 저하시키는 직접적인 원인이 되고 있다. CNV는, 황반부 망막하에 축적된 드루젠(drusen)을 탐식하기 위해 침윤된 마크로파지를 중심으로 한 염증세포에 의해 야기되는 것으로 생각되고 있다. 마크로파지 등의 염증세포는 혈관내피 증식인자(vascular endothelial growth factor: VEGF) 등의 혈관신생인자의 생산원이기도 하여, 염증부위에 있어서의 혈관신생을 촉진하도록 기능하고, 이 과정은 염증성 혈관신생이라고 불린다. 또한, 드루젠에는 VEGF 생산을 항진하는 물질인 당화 최종산물(advanced glycation end-products: AGE)이나 아밀로이드 β가 포함되어 있어, 드루젠을 완전히 뒤덮기 위해 유주(遊走)해온 망막색소상피세포가 그들에 의해 자극되어 VEGF를 분비하는 것도 CNV의 발생 메커니즘 중 하나라고 생각되고 있다. CNV를 수반하는 질환으로서는, 노인황반변성증 외에도, 근시성 맥락막 혈관신생, 특발성 맥락막 혈관신생을 들 수 있다. 또한, 망막색소선조(angioid streak), 외상, 포도막염 등에 기인하여, CNV를 수반하는 질환이 발증하는 경우도 있다. 이들 질환에 있어서의 CNV 발증 메커니즘도 노인황반변성에 있어서의 CNV와 마찬가지로, 황반부 망막하의 브루크(Bruch)막·망막색소상피를 중심으로 한 조직 상해와 그에 속발하는 염증의 관여가 시사되고 있다. 최근 연구에서는 염증에 수반하여 생산되는 VEGF가 CNV에 관여하는 것이 증명되어 있고, 항 VEGF 앱타머(aptamer) 등의 VEGF 길항제에 의해 CNV를 수반하는 질환의 치료가 행해지고 있어, 일정 성과를 올리고 있다. 그러나, VEGF 길항제는 혈관신생이 발생하는 진행기에 투여되나, 일단 진행기에 들어간 후의 치료에서는 신경장애가 불가역적으로 남아버린다는 문제점이 있다. IL-6는 B세포 자극인자2(BSF2) 또는 인터페론 β2라고도 호칭된 사이토카인이다. IL-6는 B 림프구계 세포의 활성화에 관여하는 분화인자로서 발견되고(비특허문헌 1), 그 후, 각종 세포의 기능에 영향을 미치는 다기능 사이토카인인 것이 명확해졌다(비특허문헌 2). IL-6는 T 림프구계 세포의 성숙화를 유도하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3). IL-6는 세포 상에서 2종의 단백질을 매개로 하여 그 생물학적 활성을 전달한다. 하나는 IL-6가 결합하는 분자량 약 80 kDa의 리간드 결합성 단백질의 IL-6 수용체이다(비특허문헌 4, 5). IL-6 수용체는, 세포막을 관통하여 세포막 상에 발현하는 막 결합형 외에, 주로 그 세포외 영역으로 되는 가용성 IL-6 수용체로서도 존재한다. 다른 하나는 비(非)리간드 결합성의 시그널 전달에 관여하는 분자량 약 130 kDa의 막 단백질 gp130이다. IL-6와 IL-6 수용체는 IL-6/IL-6 수용체 복합체를 형성하고, 이어서 gp130과 결합함으로써, IL-6의 생물학적 활성이 세포내에 전달된다(비특허문헌 6). IL-6 저해제는 IL-6의 생물학적 활성의 전달을 저해하는 물질이다. 지금까지, IL-6에 대한 항체(항 IL-6 항체), IL-6 수용체에 대한 항체(항 IL-6 수용체 항체), gp130에 대한 항체(항 gp130 항체), IL-6 개변체, IL-6 또는 IL-6 수용체 부분 펩티드 등이 알려져 있다. 항 IL-6 수용체 항체에 관해서는 몇가지의 보고가 있다(비특허문헌 7, 8, 특허문헌 1~3). 그 중 하나인 마우스 항체 PM-1(비특허문헌 9)의 상보성 결정영역(CDR; complementarity determining region)을 인간 항체로 이식함으로써 얻어진 인간화 PM-1 항체가 알려져 있다(특허문헌 4). 최근, 노인황반변성증 환자에서는 염증성 사이토카인인 IL-6가 항진하고 있다는 보고가 있다(비특허문헌 10). 그러나, CNV를 수반하는 질환에 있어서 IL-6의 역할은 명확해져 있지 않았다. 또한, 본 출원의 발명에 관련하는 선행기술문헌 정보를 이하에 나타낸다. 특허문헌 1: 국제 특허출원 공개번호 WO 95-09873 특허문헌 2: 프랑스 특허출원 공개번호 FR 2694767 특허문헌 3: 미국 특허번호 US 5216128 특허문헌 4: 국제 특허출원 공개번호 WO 92-19759 비특허문헌 1: Hirano, T. et al., Nature(1986) 324, 73-76 비특허문헌 2: Akira, S. et al., Adv. in Immunology(1993) 54, 1-78 비특허문헌 3: Lotz, M. et al., J. Exp. Med.(1988) 167, 1253-1258 비특허문헌 4: Taga, T. et al., J. Exp. Med.(1987) 166, 967-981 비특허문헌 5: Yamasaki, K. et al., Science(1988) 241, 825-828 비특허문헌 6: Taga, T. et al., Cell(1989) 58, 573-581 비특허문헌 7: Novick, D. et al., Hybridoma(1991) 10, 137-146 비특허문헌 8: Huang, Y. W. et al., Hybridoma(1993) 12, 621-630 비특허문헌 9: Hirata, Y. et al., J. Immunol.(1989) 143, 2900-2906 비특허문헌 10: Seddon JM, Arch Ophthalmol. 2005 Jun; 123(6); 774-82