항원 조합물을 포함하는 나이세리아 백신 조성물 document_id A220623065834

박테리아의 나이세리아 균주 (Neisserial strain)는 수많은 사람 병리의 원인이 되는 병원체로서, 그것에 대해 효과적인 백신이 개발될 필요가 있다. 특히 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae) 및 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis)는 예방접종에 의해 치료될 수 있는 병리를 유발한다. 나이세리아 고노레아는 전 세계적으로 연간 발생률이 6200만 케이스로 추정되는, 가장 빈번하게 보고 되는 성 전염성 질병중 하나인 임질의 병인학적 병원체이다 (Gerbase et al. 1998 Lancet 351; (Suppl 3) 2-4). 임질의 임상적인 징후로는 비뇨 생식기관, 목구멍 또는 직장의 점막의 염증 및 신생아 눈 감염을 포함한다. 여성에게서 늘어나는 임질균 감염은 불임, 자궁외 임신, 만성 골반 염증성 질병 및 터보(tubo)-난소 종기 형성을 유도할 수 있다. 패혈증, 관절염, 심장 내막염 및 수막염도 임질 합병증과 관련이 있다. 항생물질에 내성을 보이는 수많은 임질균 균주는 임질과 관련된 증가하는 이환율 및 합병증의 원인이다. 항생물질을 사용하여 임질을 치료하기 위한 매력적인 대체 방법은 예방접종을 이용하여 그것을 방지하는 것일 것이다. 그러나 현재 나이세리아 고노레아 감염에 대한 백신은 존재하지 않는다. 나이세리아 메닌기티디스는 특히 어린이 및 성년 초기에 중요한 병원균이다. 패혈증 및 수막염은 침입성 수막구균 질병 (IMD)중에서도 생명에 가장 위협적인 형태이다. 이 질병은 그것의 높은 이환율과 사망률 때문에 전 세계적인 건강 문제가 되었다. 캡슐 모양의 다당류의 항원적 차이를 토대로 하여 13개의 나이세리아 메닌기티디스 혈청군이 확인되었고, 그 중에서도 가장 일반적인 것이 혈청군 A, B 및 C이며, 그것들이 세계적인 질병의 90 %의 원인이 된다. 혈청군 B가 유럽, 미국 및 라틴 아메리카의 여러 나라에서 발견되는 수막구균 질병의 가장 공통되는 원인이다. 혈청군 A, C, W 및 Y의 캡슐 다당류를 토대로 한 백신이 개발되었고, 수막구균 질병의 돌발적인 출현을 제어하는 것으로 밝혀졌다 (Peltola et al., 1985 Pediatrics 76;91-96). 그러나 혈청군 B는 면역원성이 약하며, 단지 우세한 IgM 이소타입(isotype)의 일시적인 항체 반응만을 유도한다 (Ala'Aldeen D 및 Cartwright K 1996, J. Infect. 33;153-157). 그러므로 대부분의 온대성 기후의 나라에서 질병의 주요 원인인 혈청군 B 수막구균에 대해 현재 활용할 수 있는 광범위하게 효과적인 백신은 없다. 이것은 특히 혈청군 B 질병의 발생이 유럽, 오스트레일리아 및 아메리카에서, 대부분 5 세 이하의 어린이들에게서 증가하고 있기 때문에 문제가 된다. 혈청군 B 수막구균에 대한 백신의 개발은, 다당류 캡슐이 그것의 사람 신경 세포 점착 분자에 대한 면역원성 유사성으로 인해 면역원성이 빈약하기 때문에 특별히 어려운 것으로 나타난다. 그러므로 백신 제조를 위한 전략이 수막구균 외막의 노출된 표면 구조에 집중되었지만 균주들 중에서도 이들 항원의 뚜렷한 변이에 의해 방해를 받아왔다. 그러나 추가의 개발로 박테리아 막의 정상적인 내용물을 구성하는 많은 단백질을 함유할 외막 소포(vesicle)로 구성된 백신의 도입이 유도되었다. 그런 것중의 하나는 N. 메닌기티디스 혈청군 B 와 C에 대한 VA-MENGOC-BCR Cuban 백신이다 (Rodriguez et al., 1999 Mem Inst. Oswaldo Cruz, Rio de Janerio 94;433-440). 이 백신은 캡슐 다당류 AC 백신을 사용하는 예방접종 프로그램에 의해 제거되지 않았던 쿠바에서의 돌발적인 침습성 수막구균 질병 출현에 대항하기 위하여 고안되었다. 우세한 혈청군은 B와 C 였고, VA-MENGOC-BCR 백신은 돌발적인 출현을 제어하는 데 성공적이었는데, 추정된 백신 효율은 N. 메닌기티디스의 혈청군 B 균주에 대하여 83 % 였다 (Sierra et al., 1990 In Neisseria, Walter Gruyter, Berlin, m. Atchman et al (eds) p129-134, Sierra et al 1991, NIPH Ann 14;195-210). 이 백신은 특이한 돌발 출현에 효과적이었지만, 유도된 면역 반응은 N. 메닌기티디스의 다른 균주에 대하여는 방어적이지 못하였다. 동종성 및 이종성 혈청군 B 수막구균 균주에 의해 유발된 전염병이 돌고 있는 가운데 라틴 아메리카에서 수행된 후속적인 효능 연구는 나이가 좀 더 많은 어린이들과 성인들에게서는 약간 효능이 있는 것으로 나타났지만, 그것의 효력은 감염의 가장 위험한 대상인 더 어린 아이들에게서는 상당히 더 낮았다 (Milagres et al 1994, Infect. Immun. 62; 4419-4424). 영국과 같이 다중 균주로 인한 풍토병이 만연된 나라에서 그러한 백신이 얼마나 효과적일 지는 의문스럽다. 이종성 균주에 대한 면역원성의 연구는 특별히 유아에게서 단지 제한된 교차반응성 혈청 살균 활성만을 증명하였다 (Tappero et al., 1999, JAMA 281;1520-1527). 두 번째의 외막 소포 백신은 노르웨이에서, 스칸디나비아에서 우세했던 전형인 혈청형 B 이소타입을 사용하여 개발되었다 (Fredriksen et al., 1991, NIPH Ann, 14;67-80). 이 백신은 임상적인 시도로 시험되었고 57 %에게서 29 개월 후에 보호적 효력을 갖는 것으로 나타났다 (Bjune et al., 1991, Lancet, 338;1093-1096). 그러나 백신에서 외막 소포의 사용은 몇 가지 문제와 관련된다. 예를 들어 OMV는 독성 지질다당류를 함유하고, 그로써 균주 특이적이거나 가변적으로 발현되는 면역-우세한 항원을 함유할 수 있다. 외막 소포 제제 백신의 이런 몇 가지 문제를 극복하기 위해 사용될 수 있는 여러 가지 방법들이 설명되었다. WO01/09350은 이들 문제 중 일부를, 예를 들면 외막 소포에 존재하는 항원을 변형시키고 독성을 감소시킴으로써 해결하는 방법을 설명하고 있다. WO01/52885에는 외막 소포를 다른 항원과 조합하는 가능성과 2,000 개 이상의 잠재적인 나이세리아 단백질의 목록이 포함되어 있으며, 그것으로부터 좀 더 넓은 범위의 혈청형에 대하여 효능을 나타내는 백신이 개발될 수 있다고 추측된다. 현재 활용될 수 있는 항-수막구균 백신에는 다양한 문제가 있다. 단백질에 기초한 외막 백신은 단지 소수의 균주에만 특이적이고 효과적이기 쉽다. 다당류 백신은 또한 그것이 특히 혈청군 B에 대하여 빈약하고 짧은 면역 반응을 유도하는 경향이 있기 때문에 가장 적합한 백신이 아니다 (Lepow et al., 1986; Peltola 1998, Pediatrics 76;91-96). 나이세리아 감염은 N. 고노레아의 경우 활용할 수 있는 백신이 없거나 N. 메닌기티디스의 경우 이종성 균주에 대하여 효능이나 보호 능력 면에서 제한을 받는 백신을 이용할 수밖에 없는 심각한 건강 보호 문제를 나타낸다. 따라서 분명히 현재 이용할 수 있는 백신의 효능을 개선시키거나 보다 넓은 범위의 균주에 대하여 보호할 수 있을, 나이세리아 감염에 대해 월등한 백신을 개발할 필요가 있다.