살균성, 정균성 및 항염증을 위한 방법 및 조성물 document_id A220623065877

여드름은 90% 발병률로 십대에서 발생하지만 드물게는 20대 또는 30대의 성인에서도 생긴다. 여드름(또는 심상성 좌창)은 피지선 및 모낭에서 생기는 만성 염증성 질병 또는 상태로서, 그의 병인병리학은 과도한 피지 분비, 모낭의 표피의 이상각화증, 혐기성 피부 집락형성 세균, 프로피오니박테륨 아크네스 (Propionibacterium acnes)(P. acnes)의 과도한 생장 및 기타 원인을 포함한다. 여드름은 일반적으로 얼굴, 가슴, 등, 목 및 팔, 피부의 가장 눈에 띄기 쉬운 부분에서 발견되며 또 면포, 농포, 낭창, 작은 융기 또는 흉터로서 특징화 된다. 여드름은 전 세계적으로 수백만 명에게 영향을 준다. 현재 이용되는 요법은 환자에서 나쁜 효과 (수포, 감광성, 알레르기 반응과 같은)에서부터 환자에서 효능의 결여 또는 최소 효능 (예컨대 치료제에 대한 미생물 내성으로 인한)에 이르기까지 다양한 결점을 갖는다. 따라서, 여드름, 특히 심상성 좌창을 치료 또는 제어하기 위한 대체적인 치료 수단이 여전히 요구되고 있다. 이들 각질 박힘(horny impaction)에서 세균 생장의 결과로서, 모낭 파열은 질병의 염증 상을 개시시키고 농포, 구진, 낭포 및 결절의 형태를 취한다. 상기 병을 치료하기 위해 다수의 상이한 방법이 이용되었지만, 어떤 것도 보편적으로 효과적이지 않고 대부분 바람직하지 않은 부작용을 갖는다. 일반 진해제로 널리 사용되는 덱스트로메토르판 (DM, (+)-3-메톡시-17-메틸-9a, 13a, 14a-모르피난)은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체의 비경쟁적 길항물질이며 Hcy(호모시스테인) 및 그의 대사물질의 나쁜 효과로부터 보호한다. 아편제(opiate) 작용물질 레보르파놀의 D-이성질체인 DM은 아편제와 관련된 어떠한 진통 또는 진정 효과를 갖지 않는다. NMDA 수용체에 대한 길항물질로서 작용하는 DM은 NMDA 수용체를 통하여 매개된 신경 충동 및 신경 신호의 전달을 억제한다. 또한 DM은 신경의 칼슘 채널에서 활성을 억제하는 것으로 보고되어있다. DM은 독감이나 일반적인 감기와 같은 상부 호흡기 질환과 관련된 기침 증상을 치료 및 완화하는데 사용되는 진해제이다. 이것은 히드로브로마이드 염, DM-HBr (덱스트로메토르판 히드로브마이드) 형태로 시판되고 있다. 이 염은 소화액에 용이하게 용해되며, 또 상기 DM은 혈류로 공급된다. 몸으로부터 약물의 생물학적 변형 및/또는 제거는 즉각적으로 개시된다. 몸에서 즉각 방출 약물의 통상적인 투여량은 매 4 내지 6 시간 마다 약 15 내지 약 30 mg 투여되는 범위이다. DM은 합성 아편유사제(opioid)이다. 다른 염이 배제되는 것은 아니지만, 보통 DM의 히드로브로마이드가 약리학적으로 사용된다. (+)-3-메톡시-17-메틸-9a, 13a,14a-모르피난의 제조는 미국특허 2,676,177호(Schnider 일행) 및 Hafliger et al., Helv. Chil. Acta 39, 1956: 2053에 기재되어 있다. DM을 진해제로서가 아니라 크리오겔 밴드로서 경피 투여하는 것은 미국특허 5,260,066호에 공지되어 있다. 덱스트로메토르판(DM)은 기침 시럽으로서 널리 사용되며, 또 일반 의약으로 허용될 만큼 인체에 충분히 안전한 것으로 밝혀져 있다. 이것은 경구 투여 형태로 사용될 때 단독으로 또는 퀴니딘과 함께 하루에 120 mg 까지 허용되며, 실질적으로 더 적은 양(예컨대 30 mg/일)을 받을 때 유리한 효과가 달성될 수 있다(미국특허 5,206,248호). DM은 수용체 착물의 펜시클리딘 부위에 대한 중간 내지 고 치환성으로 결합되는 약한, 비경쟁적 NMDA 수용체 길항물질이다. 그러나, DM은 부가적이고 독특하 약리학적 특성을 갖는다. 결합 연구는, 길항물질로 작용할 것으로 처음에 제시되었지만, 더욱 최근에는 작용물질로 제안되었던 시그마 1 부위에서 높은 친화성을 갖는 리간드임을 제시한다(Maurice et al., Brain Res. Brain Res. Rev., 2001; 37: 116-32). 시그마 리간드는 또한 NMDA 반응을 조절한다. 첸-추안 왕 등은 랫트에서 LPS-유도된 내독소혈증 모델을 사용하였다. 이 연구에서 이들은 패혈증에서 사이토카인 또는 NO의 생산 감소가 내독소혈증에 걸린 동물에서 DM의 유리한 효과에 관여되는지 여부를 조사하였다. 이들 결과는 DM이 TNF-a (따라서 IL-10 생산을 간접적으로 억제함), NO, 및 수퍼옥사이드 음이온을 억제하여 설치류에서 LPS-유도된 내독소혈증에서 나쁜 효과(순환 부진 및 치사를 비롯)의 발생을 완화시킴을 보여주었다. 이들 결과는 DM이 패혈증 환자에 대한 치료로서 개발될 수 있는 유리한 효과를 갖는 것을 나타내었다(Wang et al., J. Biomed Sci., 2004; 11: 739-747). 날록손(상품명 Narcan)은 헤로인 또는 모르핀과 같은 아편제에 대하여 과잉량의 효과에 대립하기 위해 사용된 약물이다. 날록손은 헤로인 중독에 대한 응급 키트의 일부로서 배포되었고, 치사율을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이 약물은 또한 인체가 자연적으로 생산하는 통증 저하 엔도르핀의 작용을 차단한다. 이러한 이유는 이들 엔도르핀이 동일 아편제 수용체에 대해 작용하기 때문인 것으로 보인다. 미국특허 5,366,980호는 피부염에 걸린 인간 환자, 특히 비-처방 약물에 대해서는 적절히 반응하지 않는 심각한 피부염에 걸린 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 개시하였다. 이러한 환자는 기침 시럽으로 흔히 사용된 진해제인 DM을 사용하여 처리한다. 환자가 소위 "광범위한 신진대사자"이면, 산화방지제 약물(퀴니딘과 같은)을 공동투여하여 DM을 그의 대사물질인 덱스트로르판으로 신속하게 전환시키는 효소인 데브리소퀸 히드록실라아제의 DM-분해 활성을 억제시킬 수 있다. 이러한 치료는 심각한 피부염을 치료하는데 아주 효과적이고, 또 대부분의 환자에서 이 약물 조합물은 어떠한 유의한 나쁜 부작용을 유발하지 않음이 밝혀졌다. 녹아웃(knockout) 마우스의 사용은 화학유인제 사이토카인(케모킨), 단구 화학유인제 단백질(MCP-1)이 아테롬성경화증에 관련된 대식세포를 유인함을 나타내었다. 아테롬성 경화증 위험 인자와 관련된 대식세포-활성화 자극은 산화된 저 밀도 지방단백질(oxLDL, "나쁜 콜레스테롤"), 당뇨병의 진행된 글리코실화 최종 생성물(AGE), 안기오텐신 II 및 엔도텔린을 포함한다. 실질적인 작용은 대식세포 파괴 수용체(MSR), 특히 MSRA 및 CD36을 통하여 OxLDL에 의해 확인된 대식세포 활성화를 갖는다. 활성화된 대식세포는 세포를 치사시키고 또 세포외 매트릭스를 분해하는 이팩터(effector) 분자를 발현한다. 이들은 Fas-L 및 산화질소(NO)를 포함한다. 대식세포 NO는 고 아웃풋 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 경로로부터 유도되었고 혈관 평활근(VSMC) 세포 표면 Fas를 상향조절하여, 이들이 세포자살하도록 준비시킨다. 활성화된 대식세포는 세포독성 T-림프구 및 천연 킬러 세포와 유사한 표면 Fas-L을 발현한다. VSMC는 플라크 안정성을 증진시키기 때문에, VSMC 세포자살은 플라크 파열을 증진시킬 수 있다. 대식세포는 세포외 매트릭스를 분해시키고 플라스크를 약화시켜서 파열되기 쉽게 만드는 복수의 메탈로프로테이나아제(예컨대 스트로멜리신) 및 세린 프로테아제(예컨대 우로키나아제)를 발현한다. 대식세포는 반응성 산소 종, 아이코사노이드, 종양 괴사인자 알파(TNF-α), 인터루킨-1 (IL-1) 및 인터루킨-6 (IL-6)을 비롯한 다수의 다른 이팩터(effector)들을 분비한다. 대식세포 유도된 형질전환성 생장인자 베타는 섬유증을 증진시킨다. 안기오텐신 II 수용체 길항물질 및 안기오텐신 전환 효소 억제제, 아스프린, 콜레스테롤 환원제, 특히 스타틴을 비롯한 기존의 심혈관 치료는 대식세포를 억제할 수 있다. NO-공여체와 대식세포와의 상호작용 및 세포자살은 복잡하고 이작용성이다. 전통적인 항염증제, 예컨대 글루코코르티코이드 및 시클로포스파미드는 아주 심각한 부작용을 가지므로 적합하지 않을 것이다.