Ｅ09 및 프로필렌 글리콜을 사용하는 방광암 치료 document_id A220623065907

방광암은 세계적으로 7번째로 가장 흔한 암이다. 2000년에, 영국 남성에서 그 해 새로 9,000건이 진단되어 4번째로 가장 흔한 암이 되었다(1). 2002년에, 유럽에서 280,000건의 방광암이 추정되었고, 2004년에 미국에서 새로 60,000건 이상이 예상되었었다. 방광암의 가장 흔한 형태(약 90%)는 요로계(요관, 방광 및 요도)의 세포 상피인, 요로상피로부터 유래하는 이행 세포 암종(TCC; transitional cell carcinoma)이다. 이행 세포 암종(TCC)은 표재성(pTa 및 pT1) 또는 근침윤성(≥pT2)으로 분류할 수 있다. 표재성 TCC의 치료는 현재 경요도절제술(TURBT; 즉 눈에 보이는 모든 병소를 수술로 제거하는 것)을 실시한 이후, 보조 화학요법 또는 면역요법을 실시하는 것이다. 이러한 치료의 타당성은, TURBT 단독과 비교할 때, 보조 화학요법을 실시한 후 관찰되는 표재성 종양 재발에서의 유의적인 감소로 입증된다(2). 미토마이신 C(MMC), 에피루비신 및 BCG와 같은 제제가 일상적으로 사용되지만, TCC에 대해 더 강력하고/하거나 덜 독성인 제제를 개발하거나 또는 이익을 얻기 쉬운 개인(또는 병리학적 하위군)에 대한 치료 표적화의 관점에서 현재의 치료제를 더 잘 이용하기 위한 필요성이 있는 것으로 널리 인정되고 있다. 미토마이신 C(MMC)는 생체환원 약물로서 공지된 화합물의 부류에 속하는 천연 퀴논계 항신생물제이다(3). 일반적으로, 생체환원 약물은 세포독성 대사산물을 생성시키는 대사 활성화를 필요로 하고, 모두가 고형 종양의 불량하게 관류된 영역에 잔류하는 저산소 세포를 전멸시키도록 주로 설계된 프로드러그이다. 그러나, 이들 약물은 종양의 호기성 부분을 표적화할 수도 있다. 퀴논계 생체환원 약물의 세포독성 선택도(즉, 저산소 세포와 호기성 종양 세포 사이의 세포독성 선택도)를 결정하는 중요한 매개변수는 (세포사의 결정시 환원효소 및 산소 분압의 상대적 역할이 당해 화합물에 의존하여 변하더라도(4,6)) 프로드러그를 환원시키는데 필요한 특정한 효소적 환원효소의 존재 및 분자 산소의 활성화 공정을 가역화시키는 능력이다(4,5). MMC가 TCC의 치료시 일상적으로 사용된다는 사실은 이러한 질환이 생체환원 활성화에 필요한 적절한 생화학 기계를 가진다는 것뿐만 아니라, 이러한 부류의 다른 화합물이 이러한 질환의 치료시 유용할 수도 있다는 것을 제시한다. 유용할 수도 있는 추가 화합물의 2가지 예로는 인돌퀴논 유도체 EO9 및 아지리디닐 벤조퀴논 RH1을 포함한다(7,8). 기술한 바대로, 퀴논계 생체환원 약물이 호기성 또는 저산소 세포를 전멸시키는 능력은 환원효소의 존재를 비롯한 종양 효소학과 저산소증 사이의 복잡한 관계에 의해 주로 결정된다. 몇몇 환원효소는, 효소 시토크롬 P450 환원효소(P450R) 및 효소 NAD(P)H:퀴논 산화환원효소-1(NQO1)에 상당한 관심을 기울이더라도, 생체환원 약물의 활성화에 관련되어 있다(4,6). 저산소증의 측정과 관련하여, 포도당 수송체 1(Glut-1) 또는 탄산탈수효소 IX(CAIX)와 같은 내인성 표지자는 피모니다졸과 같은 외인성 저산소증 표지자와 상관되는 것으로 나타나고 있다(9,10). 따라서, 방광의 표재성 및 침윤성 이행 세포 암종(TCC)에서 2개의 중요한 환원효소의 발현과 종양 저산소증 사이의 관계는 매우 중요하다. 추가로, 다양한 침투 프로파일을 지닌 방광암 치료 약학 제제의 사용은 표재성 종양이나 근침윤성 종양을 표적화하기 위해 필요하다. 본 발명은 이러한 양태의 방광암 치료를 다루기 위한 것이다.