오로라 키나제 조절제 및 사용 방법 document_id A220623065987

암은 인류를 괴롭히는 가장 널리 퍼진 질환 중 하나이며, 전세계적으로 사망의 주요 원인이다. 많은 상이한 유형의 암 중 하나 이상에 대한 효과적인 치료 또는 치유법을 발견하기 위한 노력으로, 지난 20년에 걸쳐 수많은 단체가 매우 많은 시간, 노력 및 재정적 자원을 투자하였다. 그러나, 현재까지, 이용가능한 암의 치료 및 치료법 중 극히 일부만이 상당한 정도의 성공을 제공한다. 암은 흔히 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 한다. 세포 경로에서 세포 주기를 통해 증식의 진행을 조절하는 역할을 하는 하나 이상의 유전자에 대한 손상은 통상적으로 정상적인 세포 증식 조절의 상실을 유발한다. 이러한 유전자는 단백질 인산화를 비롯한 일련의 연속반응에 참여하는 다양한 단백질을 코딩하여 세포 순환과정을 진행시키고 세포를 증식시킨다. 세포 순환과정의 연속단계, 및 특히 단백질 인산화에서 역할을 하는 다양한 키나제 단백질이 동정되었다. 세포 순환과정, 및 이에 따른 세포 증식에서 역할을 하는 것으로 밝혀진 단백질의 한 부류는 오로라 키나제 단백질 족이다. 오로라 키나제는 세포 주기의 유사분열 단계 동안 단백질 인산화에서 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제 단백질 족의 효소이다. 오로라 키나제 족 중 3 종류의 공지된 구성원, 즉, 각각 흔히 오로라 2, 오로라 1 및 오로라 3으로도 지칭되는 오로라 A, 오로라 B 및 오로라 C가 있다. 포유류의 세포 주기에서의 각각의 오로라 키나제 구성원의 특정 기능이 연구되어 왔다. 오로라-A는 간기 동안 중심체에 편재되며, 이는 중심체의 성숙, 및 방추 어셈블리 동안 분열을 유지하기 위해 중요하다. 오로라-B는 중기까지는 세포 주기의 G2 단계에서 중심절에 편재되고 후기 후에 중앙체에 재편재된다. 오로라-C는 감수분열에서만 작용하는 것으로 교시되어 있었으나, 최근에, 유사분열에서 일부 중복된 기능 및 유사한 편재화 패턴을 입증함으로써 오로라-B와 보다 밀접하게 관련되는 것으로 밝혀졌다. 각각의 오로라 키나제는 고도로 보존된 촉매 도메인 및 매우 짧은 N-말단 도메인을 비롯한 크기가 다양한 공통의 구조를 공유하는 것으로 보인다 (문헌 [R. Giet and C. Prigent, J. Cell. Sci., 112:3591-3601 (1999)] 참조). 오로라 키나제는 암의 치료에서 실행가능한 표적인 것처럼 보인다. 오로라 키나제는 결장암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 방광암, 두부경부암, 자궁경부암 및 난소암을 비롯한 다양한 유형의 암에서 과발현된다. 오로라-A 유전자는 유방, 결장, 난소, 간, 위 및 췌장 종양의 아집단에서 발견되는 앰플리콘(amplicon)의 부분이다. 오로라-B는 또한, 대부분의 주요 종양 유형에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 설치류 섬유모세포에서 오로라-B의 과발현은 형질전환을 유도하며, 이는 오로라-B가 종양발생성임을 시사한다. 더욱 최근에는, 오로라-B mRNA 발현이 인간 유방암에서의 염색체 불안정과 관련지어진다 (문헌 [Y. Miyoshi et al., Int. J. Cancer, 92:370-373 (2001)] 참조). 추가로, 여러 선택에 의한 하나 이상의 오로라 키나제의 억제는 세포 증식을 억제하고 다수의 종양 세포주에서 아폽토시스(apoptosis)를 유발하는 것으로 입증되었다. 구체적으로, 오로라의 억제는 세포 순환과정을 정지시키고, 아폽토시스를 통해 세포예정사를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 오로라 키나제 단백질 억제제를 발견하는데 상당한 흥미가 있다. 따라서, 오로라 키나제의 억제는 신규 항암제의 개발을 위한 유망한 접근법으로 여겨지고 있다. 예를 들어, WO 04/039774에는 오로라 키나제의 억제를 통해 암을 치료하기 위한 아자-퀴나졸리논이 기재되어 있고, WO 04/037814에는 오로라-2 키나제의 억제를 통해 암을 치료하기 위한 인다졸리논이 기재되어 있고, WO 04/016612에는 오로라 키나제의 억제를 통해 암을 치료하기 위한 2,6,9-치환된 퓨린 유도체가 기재되어 있고, WO 04/000833에는 오로라-매개된 질환의 치료에 유용한 삼치환 및 사치환된 피리미딘 화합물이 기재되어 있고, WO 04/092607에는 오로라 키나제 효능제 또는 길항제로서 화합물을 스크리닝, 고안 및 평가하는데 유용한 결정이 기재되어 있고, 미국 특허 제6,919,338호 및 WO 03/055491 각각에는 오로라-2 키나제 억제제로서의 치환된 퀴나졸린 유도체가 기재되어 있다. 본 발명의 간단한 설명 본 발명은 1종 이상의 오로라 키나제 효소를 조절하고 암을 비롯한 오로라 키나제-매개된 증상 및/또는 질환을 치료하는데 유용한 신규 부류의 화합물을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 하기 화학식 I로 규정된다: (식 중, A1, A2, C1, C2, D, L1, L2, Z 및 R3-8은 본원에 정의됨). 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I과 구조가 유사한 화학식 II 및 III의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한, 화학식 I 내지 III의 화합물의 제조 방법, 및 이러한 방법에서 유용한 중간체를 제공한다. 본 발명에 의해 제공된 화합물은 키나제 조절 활성, 특히, 비제한적으로 오로라 키나제 억제 활성을 비롯한 억제 활성을 갖는다. 이를 위해, 본 발명은 추가로, 암의 치료학적, 예방학적, 급성기 또는 만성기 치료용 약제 제조 및 생산에서의 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 따라서, 이러한 화합물들은 항암제의 제조에 유용하다. 보다 구체적으로, 이러한 화합물들은 오로라 키나제 활성의 억제를 통해 장애를 약화시키거나 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 유용하다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물 (본원에서 약제로서 지칭되기도 함)을 제공한다.