전립선 암 치료용 보강제로서의 ⅠＧＦ-ⅠＲ 길항제 document_id A220623066111

전립선 암은 미국 남성들에서 가장 일반적인 비피부성 암으로, 암 사망 원인의 2번째를 차지하고 있다. 대부분의 전립선 암은 처음에는 안드로겐 의존형(AD)이다. 전립선 암 세포는 처음에는 계속적인 증식을 하기 위해서 안드로겐을 필요로 한다. 안드로겐 차단 요법(ADT)을 통한 테스토스테론의 외과적(고환 절제술) 또는 내과적(GnRH 작용제 또는 에스트로겐) 제거시, 이에 대한 반응으로 감수성의 전립선 암 세포의 급속한 세포자살이 유도된다. 양성 반응률은 전립선 특이 항원(PSA)의 감소, 및 종양 체적의 안정화 또는 감소를 기준으로 약 86%이다. 일반적으로 발생되는 세포 사멸은 처음 수일 내지 일주일 동안 이루어진다. 그러나, 양성 반응 이후에 남아있는 세포는 사멸하지 않는 경향을 보이는 증식 정지 기간이 진행된다. 호르몬을 제거한 지 18-36개월 이후에, 사례의 90%에서 증식이 재발한다. 생존하는 암 세포는 일관되게 안드로겐 비의존형 또는 무반응형이 되고, 안드로겐-비의존적인(AI) 종양 증식이 뒤이어 이루어진다. ADT는 처음에는 매우 효과적이기 때문에, ADT의 이점을 이용하여 그 효과를 연장 또는 강화하는 요법이 매우 유익할 것이다. 안드로겐 비의존성은 다양한 메카니즘에 의해 이루어지는 것으로 보인다. 안드로겐 수용체 유전자의 돌연변이 진단은 드물지만, 항-안드로겐인 플루타미드(flutamide)에 노출된 후에는 증가한다. 그러나, 이들 돌연변이가 대부분의 환자들에서 발생되는 것이 아니어서, 대부분의 호르몬-불응성 질환(hormone-refractory disease) 사례를 설명해주진 않는다. 높은 수준의 bcl-2는 국소 질환(localized disease)에 비해 진행성 질환(advanced disease)에서 보다 높은 빈도로 발견된다. 따라서, 질병 경과에 따라 세포자살을 유도하는 능력은 감소된다. 종양 억제자 유전자인 p53에 돌연변이가 있는 세포의 증식, TFG-β 수용체의 결여(loss) 및 펩타이드 성장 인자의 발현이, 호르몬-불응 상태로 진행되도록 작용할 것으로 보인다. 그러나, 이러한 프로세스가 발병의 신속함 및 빈도를 설명해주진 않는다. 인슐린-유사 성장 인자 수용체(IGF-IR)는 태아와 출생 후 신생아의 정상적인 성장과 발육에 필수적인, 흔히 볼 수 있는 트랜스멤브레인 타이로신 키나제 수용체이다. IGF-IR은 세포 증식, 세포 분화 및 세포 크기 변형을 자극할 수 있으며, 세포자살로부터 세포를 보호할 수 있다. 또한, IGF-IR은 세포의 형질전환에 거의 필수적인 것으로 간주되고 있다(Adams et al., Cell. Mol. Life ScL 57:1050-93 (2000); Baserga, Oncogene 19:5574-81 (2000)). IGF-IR은 대부분의 세포 타입에서 표면에 위치하고 있으며, 성장 인자인 IGF-I 및 IGF-II(총칭하여 IGFs라 함)에 대한 시그널링 분자로서 제공된다. 또한, IGF-IR은 인슐린에 결합하지만, 친화성은 IGFs에 결합하는 것 보다 3배 낮다. IGF-IR은 이황화 결합에 의해 공유결합으로 연결된 2개의 α 쇄와 2개의 β 쇄를 포함하는 미리 형성된 이형사량체이다. 수용체 서브유닛들은 180 kd의 단일 폴리펩타이드 체인으로 합성된 다음, α(130kd) 및 β(95kd) 서브유닛으로 단백질 분해된다. α 쇄 전체는 세포외에 있으며, 리간드 결합부를 포함하고 있다. β 쇄는 트랜스멤브레인 도메인인 티로신키나제 도메인과, 세포 분화 및 형질전환에 필수적인 C-말단 연장을 가지고 있지만, 유사분열 시그널링(mitogen signaling)과 세포자살로부터 보호하는데에는 없어도 된다. IGF-IR은 인슐린 수용체(IR), 특히 β 쇄 서열과 매우 유사하다(상동성 70%). 이러한 상동성으로 인해, 이들 수용체들이 하나의 IR 이량체와 하나의 IGF-IR을 포함하는 하이브리드를 형성할 수 있는 것으로, 최근 연구들에서 입증되었다(Pandini et al., Clin. Cane. Res. 5:1935-19 (1999)). 하이브리드의 형성은 정상 세포와 형질전환된 세포 둘다에서 이루어지며, 하이브리드 양은 세포내 2개의 동형이량체 수용체(IR 및 IGF-IR)의 농도에 따라 결정된다. 39개의 유방암 생검 연구에서, IR과 IGF-IR 둘다가 모든 종양 샘플들에서 과다 발현되었지만, 하이브리드 수용체의 양은 동형-수용체들의 수준의 약 3배로 일정하였다(Pandini et al., Clin. Canc. Res. 5:1935-44 (1999)). 하이브리드 수용체는 IR 및 IGF-IR 쌍으로 구성되지만, 이 하이브리드는 IGF-IR과 비슷한 친화성으로 IGFs에 선택적으로 결합하며, 인슐린에는 약하게 결합한다(Siddle and Soos, The IGF System. Humana Press, pp. 199-225. 1999). 따라서, 이들 하이드리드는 IGFs에 결합할 수 있으며, 정상 세포와 형질전환된 세포 모두에서 신호를 전달할 수 있다. IGF-I의 내분비성 발현은 주로 성장 호르몬에 의해 규제되며, 간에서 생산되지만, 최근 나타나는 증거에 따르면 그외 다수 조직 타입들도 IGF-I을 발현할 수 있는 것으로 제시되고 있다. 따라서, 이러한 리간드는 많은 타입의 종양 세포에서 내분비 및 측분비에 의해 규제되며, 뿐만 아니라 자가분비된다(Yu, H. and Rohan, J., J. Natl. Cancer Inst. 92:1472-89 (2000)). 안드로겐 수용체(AR)는 3개의 기능 및 구조 도메인으로 이루어져 있다: N-말단(조절성) 도메인; 타겟 DNA 서열에 대한 특이 결합을 매개하는 DNA 결합 도메인(Interpro Accession No. IPROO1628)(리간드-반응성 요소); 및 호르몬 결합 도메인. N-말단 도메인(NTD)은 안드로겐 수용체에 고유한 것으로, 대략 처음 530개의 잔기에 해당되며; 고도로 보존된 DNA 결합 도메인은 좀더 작으며(약 65개의 잔기), 단백질의 중심부에 해당되며; 호르몬 리간드 결합 도메인(LBD)은 수용체의 C-말단에 있다. 리간드 부재시, 스테로이드 호르몬 수용체에는 핵 성분이 약하게 조합하는 것으로 생각되며; 호르몬 결합은 수용체 친화성을 크게 증가시킨다. 안드로겐 수용체(AR), 안드로겐 및 전립선 암 간의 상호작용은 복잡하다. AR의 핵 및 세포질 분포에는 안드로겐 및 안드로겐 차단(androgen withdrawal)이 영향을 미친다. 예로, AR 면역반응성은 온전한 수컷 마우스에서 증식시킨 LuCaP 35 세포의 핵에서만 관찰되지만, 강한 면역반응성은 온전한 수컷 마우스를 거세하고, 여기에서 증식시킨 LuCaP 35 세포의 세포질과 핵에서 관찰된다.