타액 분비 과다증 치료를 위한 알파-2 수용체 작용제(클로니딘) 및 항-무스카린제(옥시부티닌)의 복합물 document_id A220623066211

운동기능장애와 같은 중증 신경장애(즉, 뇌성마비, 말초신경질환, 안면마비, 파키슨씨 병, 중증 정신지체, 및 뇌졸중과 식도암과 같은 다른 상태)를 지닌 환자는 입에서 타액 및 다른 구강 내용물의 의도하지 않은 손실인 타액 분비 과다증(침흘림)으로 고통받는다. 침흘림은 신경장애를 가진 개인에게서 종종 발견된다. 예를 들면, 사회적으로 주목할만한 침흘림은 뇌신경마비(cerebral palsy) 환자의 약 10%에서 나타난다. 3 또는 4세를 지나 지속적인 침흘림은 비정상적 침흘림으로 간주된다. 타액분비 과다증은 타액의 과대 분비나 침 삼키는 능력의 손상에 기인한다; 후자는 운동기능장애를 갖는 환자의 특유한 문제이다. 침흘림은 언어, 섭취 및 침 삼킴의 문제와 호흡 장애를 야기한다. 침흘림의 조절은 후부의 침흘림이 있는 환자에게서 목막힘 및 구역질을 예방하는데 중요하다. 운동기능장애를 가진 사람은 일상 생활에서 대화, 걷기 및 더 나은 통합과 자급-자족을 돕는 많은 새로운 전자적 보조를 사용할 수 있다. 공교롭게도 타액을 흘리는 사람에게는, 많은 보조 기구가 입 또는 안면 조작을 통해 조절된다. 침흘림은 사회적 고립 및 새로운 장치의 사용에 대한 무능을 야기할 수 있다. 침흘림은 타액분비 과다증 환자에게만 성가시고 제약적인 것이 아니라, 환자를 돌보는 사람에게도 어려움이 있다. 돌보는 사람은 반드시 침흘림을 청결히 해야하고 조절해야하며, 침 흘리는 사람의 몸, 옷 및 주변 장비에 떨어진 침을 제거해야한다. 추가적으로, 돌보는 사람은 타액과 같은 신체의 체액에 노출되는 것에 대해 매우 조심해야 한다. 이와 같이, 타액분비 과다증은 의료적 처치가 요구된다는 것을 인식하여야 한다. 현재의 치료는 글리코피롤레이트 및 스코폴라민과 같은 항콜린제의 투여, 보툴리움 독성 주사와 수술을 포함한다. 항-타액분비 효과(감소된 타액분비)가 요구되는 경우에, 분비를 완전히 악화시키거나 음식 등의 반응으로 인한 타액 생성을 억제하는 것은 적합하지 않다. 글리코피롤레이트(정제) 및 스코폴라민(피부 패치)의 긍정적 효과에 의해 증명 된 바와 같이 항콜린제를 투여함으로써, 생성되는 타액의 양을 감소시킬 수 있다. 비록 글리코피롤레이트가 CNS에 대한 접근이 제한된 4급 암모늄 화합물이지만, 환자의 대략 20 내지 25% 정도는 내성이 있지 않다. 마찬가지로, 스코폴라민은 몇일 동안 상당한 내성이 있지만, 많은 침투성 부작용이 나타난다. 글리코피롤레이트 및 스코폴라민의 투여로 생성된 타액은 심하게 걸죽하고 그러므로 불쾌하다. 클로니딘은 α2-아드레날린 수용체 작용제이고 임상에서 주로 항고혈압제로서 사용된다. 이것은 중추신경계 내에서 말초신경으로의 교감신경 긴장을 감소시키기 위해 작용한다. 혈압 및 맥박수를 낮추는 것 이외에, 클로니딘은 또한 현저한 진정작용 및 구내 건조를 야기한다. 클로니딘은 클로자핀에 의해 유발된 타액분비 과다증을 감소하는데 효과적이라고 증명되었다(Grabowski, 1992, J. Clin. Psychopharmacol., 12, 69-70; Praharaj et al., 2005, J. Psychopharmacol., 19, 426-428). 파킨스씨 병에 걸린 17명의 환자에게 os 당 클로니딘(0.15 mg)을 주었고 타액분비 과다증의 상당한 감소를 발견하였다. 17명의 환자 중 4명의 환자가 부작용을 경험하였다. 클로니딘은 고혈압, 마취(예비투약)에 따른 부속으로의 진정, 근육경련(경직), 및 아편제 및 알코올 남용의 금단 증상과 같은 상태를 치료하기 위해 임상적으로 사용되어 온 많은 이미다졸-형태 화합물 중의 하나이다. 그러한 화합물의 다른 예는 릴메니딘, 덱스메데토미딘, 티자니딘, 목소니딘 및 로펙시딘이다. 이 모든 것은 뇌에서 α2-아드레날린 수용체를 자극함에 의해 그들의 임상 효과를 생성하고, 진정작용 부작용과 구내 건조를 야기한다. 타액분비 과다증은 특정 약물의 투여의 부작용일 수 있다. 예를 들면, 클로자핀-유도 타액분비 과다증은 혀 밑이나 비강에 주어진 비-선택적 무스카린 수용체 길항제 이프라트로피움, 아트로핀의 4급 유도체의 용액으로 어느 정도 성공적으로 치료되었다(O. Freudenreich et al., 2004, J. Clin. Psychopharmacol., 24, 98-100; J. Calderon et al., 2000, lnt. Clin. Psychopharmacol., 15, 49-52). 프로이덴라이히 등(2004)은 클로자핀을 받고 과도한 침흘림으로 고통받는 8명의 환자의 혀 밑에 이프라트로피움 비강 스프레이(0.03-0.06%)를 주었다. 사용 몇 주 후, 2명의 환자로 부터 전체 반응을 5명으로부터 부분적 반응(2 내지 8시간 동안 조절된 증상)을 보고 받은 반면, 한 명의 환자로 부터는 반응이 없었다. 이프라트로피움 용액이 가진 하나의 결점은 이것의 쓴 맛이다. 게다가, 혀 밑에 주어진 아트로핀의 안과 용액은 클로자핀-유도 타액분비 과다증을 감소시킴을 발견하였다(A. Sharma et al, 2004, Ann. Pharmacother., 38, 1538). 작은 사례 연구에서, 안과의 아트로핀 용액을 파킨스씨 병을 가진 환자의 혀 밑에 넣었고 타액 생성의 상당한 감소가 기록되었다. 그러나 7명의 환자 중 2명이 환각을 경험하였다(H. C. Hyson et al., 2002, Mov. Disorders, 17, 1318-1320). 아트로핀은 상당한 중추 신경계 부작용을 나타내는 비-선택적 무스카린 길항제이다. 광범위하게 뇌에 침투하고 원치 않은 부작용을 만드는 비-선택적 무스카린 길항제의 사용은 특히 파킨슨씨 병(PD)이 있는 환자에게는 피해야 한다. 알려진 약물의 다른 계통은 항-무스카린제의 것이다. 항콜린성 무스카린 길항제의 새로운 세대는 요실금, 방광과민증, 과민성 장 증후군 또는 COPD와 같은 징후에 대해 발달되었다. 이러한 화합물은 톨터로딘(tolterodine), 다리페나신(darifenacin), 솔리페나신(solifenacin), 자미페나신(zamifenacin), Ro-3202904(PSD-506), 옥시부티닌, 트로스피움, 레바트로페트(revatropate) 및 티오트로피움(tiotropium)을 포함한다. PD에 걸린 환자들은 특히 그들의 병이 진행함에 따라, 혼란 및 환각을 더 겪기 쉽다. 또한 그들의 혈관 뇌장벽(blood-brain barrier)이 더 누출될 수 있다. 그러므로, 항콜린제를 주었을때, 더 심한 혼란 및 환각을 겪는 경향이 훨씬 많다. 수면 장애는 또한 PD 환자들에게 극히 일반적이다. α2 작용제는 수면을 촉진하여 PD에는 바람직하지 않다. 더욱이, 노년층일수록, 특히 남성의 경우 방광유출폐쇄(bladder outflow obstruction)와 같은 심장 혈관계의 문제가 더 일반적이다. α2 작용제는 전자와 항-무스카란제 둘 다에 바람직하지 않을 수 있다.