다환식 신나미드 유도체 document_id A220623066420

알츠하이머병은 신경 세포의 변성, 탈락과 함께, 노인반의 형성 및 신경원섬유 변화를 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머병의 치료는 아세틸콜린 에스테라제 저해제로 대표되는 증상 개선제에 의한 대증 요법으로 국한되어 있으며, 질병의 진행을 억제하는 근본 요법제는 개발되지 않고 있다. 알츠하이머병의 근본 요법제를 창출하는데에는, 병태의 발증 원인을 제어하는 방법의 개발이 필요하다. 아밀로이드 전구체 단백질(이하, APP이라 함)의 대사 산물인 Aβ 단백질은, 신경 세포의 변성·탈락과 치매 증상의 발현과 밀접한 관계가 있는 것으로 여겨지고 있다(예, 비특허문헌 1, 2 참조). Aβ 단백질의 주 성분은 아미노산 40개로 이루어진 Aβ40과 C 말단에 아미노산 2개가 증가한 Aβ42이다. 이들 Aβ40 및 42는 응집성이 높으며(예, 비특허문헌 3 참조), 노인반의 주요 구성 성분이며(예, 비특허문헌 3, 4, 5 참조), 또한 가족성 알츠하이머병에서 나타나는 APP 및 프레세닐린 유전자의 돌연변이가 이들 Aβ40 및 42를 증가시키는 것으로 알려져 있다(예, 비특허문헌 6, 7, 8 참조). 따라서, Aβ40 및 42의 생산을 저하시키는 화합물은 알츠하이머병의 진행 억제제 또는 예방제로서 기대되고 있다. Aβ는 APP가 베타 세크레타제에 의해 절단된 다음 감마 세크레타제에 의해 절단되어 생산된다. 이러한 이유로, Aβ 생산 저하를 위해 감마 세크레타제 및 베타 세크레타제의 저해제 창출이 시도되었다. 이미 공지된 이들 세크레타제 저해제 대부분은, 예컨대 L-685,458(예, 비특허문헌 9 참조), LY-411575(예, 비특허문헌 10, 11, 12 참조) 등의 펩티드 또는 펩티드 모방체이다. 또한, 비펩티드성 화합물로서, 특허문헌 1에 복수의 방향족환을 가지는 화합물군이 공개되어 있지만, 명세서 17페이지에 공개되는 식(VI)로 표시되는 화합물이 2-아미노티아졸릴기를 주요 구조로 가지는 화합물군으로 한정된다는 점에서, 본 발명과 차이가 있다. 비특허문헌 1: Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100(18), p.10417-10422; 비특허문헌 2: Nitsch RM, and sixteen others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p.547-554; 비특허문헌 3: Jarrett JT, and two others, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697; 비특허문헌 4: Glenner GG, and one other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890; 비특허문헌 5: Masters CL, and five others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245-4249; 비특허문헌 6: Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20; 비특허문헌 7: Scheuner D, and twenty others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870; 비특허문헌 8: Forman MS, and four others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253; 비특허문헌 9: Shearman MS, and nine others, L-685,458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39(30), p.8698-8704; 비특허문헌 10: Shearman MS, and six others, Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically between Notch S3 and b-APP Cleavages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p.7580-7586; 비특허문헌 11: Lanz TA, and three others, Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the g-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575), The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p.49-55; 비특허문헌 12: Wong GT, and twelve others, Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p.12876-12882; 특허문헌 1: WO 2004/110350